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[摘要] 目的 探讨大剂量米非司酮对早期人工流产术后流产不全的临床疗效。 方法 选取2015年6月～2016年6月在我院实施早期人工流产术、术后经子宫超声检查（B超）证实流产不全的患者100例，随机分为研究组和对照组，每组各50例，研究组患者给予大剂量米非司酮，对照组患者给予复方生化汤加减治疗，两组用药疗程均为1周。比较两组患者治疗前、后各项临床疗效指标。 结果 服药3～4 d，研究组中途因质疑用法用量退出3例，1例中途转为宫腔镜治疗，对照组1例转再次清宫手术、1例转宫腔镜手术，1例转米非司酮药物治疗，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；研究组治疗后血HCG下降值、宫内残留物缩小值、临床总有效率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组患者的平均月经复潮时间明显低于对照组（P<0.05），而两组阴道流血时间差异不显著（P>0.05）；研究组患者治疗后并发症发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 应用大剂量米非司酮治疗早期人工流产术后不全流产有较好的临床效果，但在治疗期间应密切关注患者有无不良反应，以免大剂量药物引发中毒。
[关键词] 大剂量米非司酮；人工流产术；不全流产；并发症
[中图分类号] R169.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）05-0048-04
高危人流是指剖宫产术后较短时间的流产，此类患者多因术后流产不全而进行一年内反复多次流产（即重复流产）。有研究显示[1]，我国流产不全的发生率为1.23%，且此类患者常因不全流产产生多种并发症，严重影响女性的生殖健康。目前针对人流术后流产不全的治疗主要有药物治疗和二次清宫手术治疗两种，而二次清宫手术对人流患者的伤害较大，相对来说药物治疗更为安全[2]。目前采用的药物治疗主要是中药制剂复方生化汤治疗和西药米非司酮治疗两种，而生化汤和小剂量米非司酮治疗不全流产与短期大剂量米非司酮治疗相比，起效慢，症状缓解作用较小，发生并发症的可能性大[3]。本文旨在探讨应用短期大剂量米非司酮治疗早期人工流产术后不全流产患者的临床疗效及安全性，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年6月～2016年6月在我院实施早期人工流产术，术后经子宫超声检查（B超）证实流产不全的患者100例，随机分为研究组和对照组，每组各50例，研究组患者给予大剂量米非司酮治疗；对照组患者给予复方生化汤加减治疗。纳入标准[4]：①入选患者患者均为妊娠早期，怀孕不足3个月。②人流术后，阴道持续出血或间断出血>14 d；③复查子宫超声后，提示宫腔内存在混合样结构或稍强回声伴有血流信号，其中残留组织最大径线≤25 mm；④人绒毛膜促性腺激素范围在50～20000 U/L。排除标准[5]：阴道流血多于平时月经量、或有潜在的感染风险需行手术治疗者；心、肝肾脏功能损害者；疑似宫外孕；对米非司酮药物过敏者；不愿意接受药物保守治疗的患者。伦理原则：所有患者均签署知情同意书，自愿参加，且本研究通过我院医学伦理委员会审批通过。用药前，两组患者的一般情况，如年龄、平均孕周、既往平均流产次数、宫腔残留组织平均大小等一般情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2治疗方法
研究组患者给予大剂量米非司酮，方案如下：口服米非司酮（浙江仙居制药股份有限公司，生产批号：20131208，国字准字：H20100135）100 mg，每日2次，连续治疗1周，共1400 mg；对照组患者给予复方生化汤加减治疗，方案如下：口服复方生化汤加减（药物组成为益母草、当归、川芎、桃仁、甘草、干姜、蒲黄、五灵脂，剂量经辨证而定，购自本医院中药房），水煎服，每日1剂，分2次煎服。连续治疗1周。
1.3观察指标
观察两组服药期间不良反应发生情况；观察两组治疗后1周、2周血HCG下降值、宫腔残留物缩小值、月经复潮时间以及阴道流血时间，并综合评价两组患者的临床疗效；记录两组患者治疗后并发症发生情况，主要包括月经量减少、宫腔残留以及盆腔感染情况。
1.4疗效判定标准
观察患者服药后是否出现药物过敏或中毒反应，如出现严重胃肠道反应、皮疹等，应立即停药[6]。
1.4.1 临床疗效评定标准 显效：治疗后患者停止阴道流血，同时血HCG恢复至正常水平，B超结果显示宫内无异常占位性回声；有效：治療后，患者阴道流血量减少，血HCG水平相较于治疗前有所降低但仍高于正常水平，B超结果表明宫内占位性回声相较治疗前减小，但仍有异常回声；无效：治疗后患者阴道流血量、血HCG水平以及宫内占位性回声无显著变化，甚至加重或恶化。治疗总有效率=（显效 有效）/总例数×100%。
1.4.2 并发症评定标准 ①经量减少：月经复潮后，经量较以往减少1/2以上甚至出现闭经即可判定为经量减少；②盆腔感染：多表现为阴道分泌物增多且色黄、下腹疼痛、伴有或不伴有体温增高，血白细胞（WBC）、血C反应蛋白（CRP）以及血小板压积（PCT）增加；③宫腔残留：两组在疗程结束并撤退性出血后或疗程结束15 d后仍未撤退性出血者予以复查子宫B超，如果仍有组织残留，则判断为宫腔残留；所有诊断为宫腔残留的患者均需收住入院实施宫腔镜手术并行术后组织病理学观察，提示为绒毛织或蜕膜[7]。
1.5统计学方法
使用SPSS 21.0对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料用例数和百分比表示，采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组服药期间患者情况比较
服药3～4 d，研究组中途因质疑用法用量退出3例，有1例中途转宫腔镜治疗，对照组也有中途转手术治疗病例，1例转再次清宫手术、1例转宫腔镜手术，1例转米非司酮药物治疗，两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.154，P>0.05）。 2.2 兩组治疗后疗效敏感指标比较
治疗1周后，研究组患者血HCG下降值、宫内残留物缩小值均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗2周后，研究组和对照组血HCG下降值和宫内残留物缩小值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组月经复潮时间比较，差异有统计学意义（P<0.05）；而两组阴道流血时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 两组患者综合疗效评价
研究组患者的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 两组治疗后并发症发生情况比较
治疗后，研究组患者出现经量减少、宫腔残留、盆腔感染等并发症的发生率均较同期对照组低，其中两组发生经量减少和宫腔残留的发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
流产不全作为人工流产术后常见并发症，是术后绒毛组织以及蜕膜组织成分残留在宫腔，若治疗不及时可能会带来更为严重的并发症[8-10]。目前针对不全流产的治疗手段主要有药物治疗与手术治疗两种。大量研究结果显示，药物治疗对小块子宫内残留物具有较好的治愈效果，尤其是宫内残留物直径在25 mm以下时疗效较为明显，当宫内残留物直径在30 mm以上时，临床推荐应用手术（清宫术）治疗[9-12]。有研究显示[11]，对不全流产患者采用传统的清宫术容易造成患者术后的严重疼痛感，由于残留物粘连紧密，有时反复刮宫也不能彻底清除，而且反复刮宫常容易导致患者子宫内膜变薄、子宫穿孔甚至感染、术后子宫内膜炎甚至不孕，从而给患者的身体造成不必要的伤害[13]。本文所入选的患者经超声检查宫内残留物直径均在25 mm以下，更适用于药物治疗。而常用的药物治疗中主要包括米非司酮和中草药治疗。有学者认为[14]，生化汤治疗不全流产与米非司酮配伍前列腺素相比，起效慢，症状缓解作用较小[13-17]，但其因具有较强的子宫收缩、抗血栓、抗贫血、抗炎、镇痛、活血化瘀（促进子宫残留物的排出）作用，临床上也多用于人工流产流产不全、产后宫缩疼痛、胎盘残留等的治疗[18-20]。
米非司酮作为一种新型抗孕激素，且无孕激素、雌激素以及抗雌激素活性，当其进入机体后会对处于妊娠期的孕妇产生一定的引产作用，同时起到一定的抗着床以及终止妊娠的作用。同时，有报道显示[14]，米非司酮具有促进宫颈软化成熟以及诱导月经来潮的作用，一般用于早孕妇女非手术性抗早孕的治疗。一般来说，米非司酮作用于子宫内膜，药理作用机制为其可以与孕酮受体竞争性结合并对子宫内膜孕酮受体的亲和力明显高于黄体酮对孕酮受体的亲和力，有数据表明[15]，其亲和力是黄体酮亲和力的5倍左右。因此，大量的米非司酮与孕酮受体结合，孕酮维持蜕膜发育的作用受到抑制并引发蜕膜组织从胚囊附着处剥离，同时米非司酮还会进一步加速蜕膜及绒毛组织的变性与失活，促进体内前列腺素的释放并增强子宫收缩后促进宫腔残留物的排出。同时，有报道显示[15]，应用大剂量米非司酮相较于小剂量，起效更快，可以更好地促进宫腔残留物的排出，而减少并发症。本次课题的主要目的是探讨应用大剂量米非司酮相较于中药生化汤对治疗早期人工流产术后流产不全的临床疗效差异，以寻求较好的治疗方案。
本研究结果显示：服药3～4 d，研究组中途因质疑用法用量退出3例，1例中途转为宫腔镜治疗，对照组也有中途转手术治疗病例，1例转再次清宫手术、1例转宫腔镜手术，1例转米非司酮药物治疗，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；但是，本研究所采用的米非司酮剂量较大，为大剂量激素冲击治疗，治疗过程中患者若因剂量过大而产生较为严重的不良反应，如高热、皮疹等应立即停药退出实验，不过本研究中两组均有退出实验的患者，且人数相当，故安全性相较可行。治疗后，研究组的血HCG下降值、宫内残留物缩小值、临床总有效率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；说明大剂量短时间米非司酮治疗可以较快降低血HCG水平、缩小宫内残留物，改善患者的阴道流血症状，其综合临床疗效更佳。而从两组服药后并发症的发生情况比较结果可以看出，服用米非司酮后患者的经量减少和宫腔残留的发生率明显低于对照组（P<0.05），这可能与米非司酮具有的促进绒毛变性坏死作用有关，其加速了宫腔内残留的妊娠物与子宫壁脱离，进而减小了患者的宫腔残留物，同时通过对两组的经量减少发生率、平均月经复潮时间比较发现，相较于中药生化汤，米非司酮促进正常月经周期恢复的效果更为显著。值得注意的是，本研究中，研究组患者2例出现盆腔感染，对照组患者4例出现盆腔感染，这6例患者均在阴道流血未停止时有性生活史，所以，我们在临床处理此类患者时应充分告知患者治疗期间应禁止性生活，必要时可适当使用抗生素预防或治疗盆腔感染的发生。
综上所述，应用大剂量的米非司酮治疗早期人工流产术后不全流产，有良好的临床效果，其有效减少了宫内组织的残留，促进了月经周期的恢复，同时具有较低的并发症发生率，值得临床推广使用。同时使用过程中需对其剂量及安全性进行正确分析，以减少或较为及时地处理患者所发生的药物不良反应。
[参考文献]
[1] 覃秀珠，宋玉琼. 米非司酮联合益母生化汤治疗早孕人流不全疗效观察[J]. 实用中医药杂志，2013，29（7）：570.
[2] 吴淑敏. 米非司酮及清宫术治疗人工流产不全的疗效对比[J]. 世界中医药， 2016，（B6）：1994-1995.
[3] 诸葛听，黄紫蓉，李斌. 保守治疗人工流产术后残留效果及相关因素探讨[J]. 中国计划生育学杂志，2012，12（11）：762-764.
[4] 刘晓晖. 不同用药方案的米非司酮治疗人工流产术后残留的有效性及安全性[J]. 中国医药指南，2014，12（35）：143-144.
[5] Freeman MD，Porat N，Rojansky N，et al. Physical symptoms and emotional responses among women undergoing induced abortion protocols during the second trimester[J].International Journal of Gynaecology
[关键词] 大剂量米非司酮；人工流产术；不全流产；并发症
[中图分类号] R169.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）05-0048-04
高危人流是指剖宫产术后较短时间的流产，此类患者多因术后流产不全而进行一年内反复多次流产（即重复流产）。有研究显示[1]，我国流产不全的发生率为1.23%，且此类患者常因不全流产产生多种并发症，严重影响女性的生殖健康。目前针对人流术后流产不全的治疗主要有药物治疗和二次清宫手术治疗两种，而二次清宫手术对人流患者的伤害较大，相对来说药物治疗更为安全[2]。目前采用的药物治疗主要是中药制剂复方生化汤治疗和西药米非司酮治疗两种，而生化汤和小剂量米非司酮治疗不全流产与短期大剂量米非司酮治疗相比，起效慢，症状缓解作用较小，发生并发症的可能性大[3]。本文旨在探讨应用短期大剂量米非司酮治疗早期人工流产术后不全流产患者的临床疗效及安全性，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年6月～2016年6月在我院实施早期人工流产术，术后经子宫超声检查（B超）证实流产不全的患者100例，随机分为研究组和对照组，每组各50例，研究组患者给予大剂量米非司酮治疗；对照组患者给予复方生化汤加减治疗。纳入标准[4]：①入选患者患者均为妊娠早期，怀孕不足3个月。②人流术后，阴道持续出血或间断出血>14 d；③复查子宫超声后，提示宫腔内存在混合样结构或稍强回声伴有血流信号，其中残留组织最大径线≤25 mm；④人绒毛膜促性腺激素范围在50～20000 U/L。排除标准[5]：阴道流血多于平时月经量、或有潜在的感染风险需行手术治疗者；心、肝肾脏功能损害者；疑似宫外孕；对米非司酮药物过敏者；不愿意接受药物保守治疗的患者。伦理原则：所有患者均签署知情同意书，自愿参加，且本研究通过我院医学伦理委员会审批通过。用药前，两组患者的一般情况，如年龄、平均孕周、既往平均流产次数、宫腔残留组织平均大小等一般情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2治疗方法
研究组患者给予大剂量米非司酮，方案如下：口服米非司酮（浙江仙居制药股份有限公司，生产批号：20131208，国字准字：H20100135）100 mg，每日2次，连续治疗1周，共1400 mg；对照组患者给予复方生化汤加减治疗，方案如下：口服复方生化汤加减（药物组成为益母草、当归、川芎、桃仁、甘草、干姜、蒲黄、五灵脂，剂量经辨证而定，购自本医院中药房），水煎服，每日1剂，分2次煎服。连续治疗1周。
1.3观察指标
观察两组服药期间不良反应发生情况；观察两组治疗后1周、2周血HCG下降值、宫腔残留物缩小值、月经复潮时间以及阴道流血时间，并综合评价两组患者的临床疗效；记录两组患者治疗后并发症发生情况，主要包括月经量减少、宫腔残留以及盆腔感染情况。
1.4疗效判定标准
观察患者服药后是否出现药物过敏或中毒反应，如出现严重胃肠道反应、皮疹等，应立即停药[6]。
1.4.1 临床疗效评定标准 显效：治疗后患者停止阴道流血，同时血HCG恢复至正常水平，B超结果显示宫内无异常占位性回声；有效：治療后，患者阴道流血量减少，血HCG水平相较于治疗前有所降低但仍高于正常水平，B超结果表明宫内占位性回声相较治疗前减小，但仍有异常回声；无效：治疗后患者阴道流血量、血HCG水平以及宫内占位性回声无显著变化，甚至加重或恶化。治疗总有效率=（显效 有效）/总例数×100%。
1.4.2 并发症评定标准 ①经量减少：月经复潮后，经量较以往减少1/2以上甚至出现闭经即可判定为经量减少；②盆腔感染：多表现为阴道分泌物增多且色黄、下腹疼痛、伴有或不伴有体温增高，血白细胞（WBC）、血C反应蛋白（CRP）以及血小板压积（PCT）增加；③宫腔残留：两组在疗程结束并撤退性出血后或疗程结束15 d后仍未撤退性出血者予以复查子宫B超，如果仍有组织残留，则判断为宫腔残留；所有诊断为宫腔残留的患者均需收住入院实施宫腔镜手术并行术后组织病理学观察，提示为绒毛织或蜕膜[7]。
1.5统计学方法
使用SPSS 21.0对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料用例数和百分比表示，采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组服药期间患者情况比较
服药3～4 d，研究组中途因质疑用法用量退出3例，有1例中途转宫腔镜治疗，对照组也有中途转手术治疗病例，1例转再次清宫手术、1例转宫腔镜手术，1例转米非司酮药物治疗，两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.154，P>0.05）。 2.2 兩组治疗后疗效敏感指标比较
治疗1周后，研究组患者血HCG下降值、宫内残留物缩小值均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗2周后，研究组和对照组血HCG下降值和宫内残留物缩小值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组月经复潮时间比较，差异有统计学意义（P<0.05）；而两组阴道流血时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 两组患者综合疗效评价
研究组患者的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 两组治疗后并发症发生情况比较
治疗后，研究组患者出现经量减少、宫腔残留、盆腔感染等并发症的发生率均较同期对照组低，其中两组发生经量减少和宫腔残留的发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
流产不全作为人工流产术后常见并发症，是术后绒毛组织以及蜕膜组织成分残留在宫腔，若治疗不及时可能会带来更为严重的并发症[8-10]。目前针对不全流产的治疗手段主要有药物治疗与手术治疗两种。大量研究结果显示，药物治疗对小块子宫内残留物具有较好的治愈效果，尤其是宫内残留物直径在25 mm以下时疗效较为明显，当宫内残留物直径在30 mm以上时，临床推荐应用手术（清宫术）治疗[9-12]。有研究显示[11]，对不全流产患者采用传统的清宫术容易造成患者术后的严重疼痛感，由于残留物粘连紧密，有时反复刮宫也不能彻底清除，而且反复刮宫常容易导致患者子宫内膜变薄、子宫穿孔甚至感染、术后子宫内膜炎甚至不孕，从而给患者的身体造成不必要的伤害[13]。本文所入选的患者经超声检查宫内残留物直径均在25 mm以下，更适用于药物治疗。而常用的药物治疗中主要包括米非司酮和中草药治疗。有学者认为[14]，生化汤治疗不全流产与米非司酮配伍前列腺素相比，起效慢，症状缓解作用较小[13-17]，但其因具有较强的子宫收缩、抗血栓、抗贫血、抗炎、镇痛、活血化瘀（促进子宫残留物的排出）作用，临床上也多用于人工流产流产不全、产后宫缩疼痛、胎盘残留等的治疗[18-20]。
米非司酮作为一种新型抗孕激素，且无孕激素、雌激素以及抗雌激素活性，当其进入机体后会对处于妊娠期的孕妇产生一定的引产作用，同时起到一定的抗着床以及终止妊娠的作用。同时，有报道显示[14]，米非司酮具有促进宫颈软化成熟以及诱导月经来潮的作用，一般用于早孕妇女非手术性抗早孕的治疗。一般来说，米非司酮作用于子宫内膜，药理作用机制为其可以与孕酮受体竞争性结合并对子宫内膜孕酮受体的亲和力明显高于黄体酮对孕酮受体的亲和力，有数据表明[15]，其亲和力是黄体酮亲和力的5倍左右。因此，大量的米非司酮与孕酮受体结合，孕酮维持蜕膜发育的作用受到抑制并引发蜕膜组织从胚囊附着处剥离，同时米非司酮还会进一步加速蜕膜及绒毛组织的变性与失活，促进体内前列腺素的释放并增强子宫收缩后促进宫腔残留物的排出。同时，有报道显示[15]，应用大剂量米非司酮相较于小剂量，起效更快，可以更好地促进宫腔残留物的排出，而减少并发症。本次课题的主要目的是探讨应用大剂量米非司酮相较于中药生化汤对治疗早期人工流产术后流产不全的临床疗效差异，以寻求较好的治疗方案。
本研究结果显示：服药3～4 d，研究组中途因质疑用法用量退出3例，1例中途转为宫腔镜治疗，对照组也有中途转手术治疗病例，1例转再次清宫手术、1例转宫腔镜手术，1例转米非司酮药物治疗，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；但是，本研究所采用的米非司酮剂量较大，为大剂量激素冲击治疗，治疗过程中患者若因剂量过大而产生较为严重的不良反应，如高热、皮疹等应立即停药退出实验，不过本研究中两组均有退出实验的患者，且人数相当，故安全性相较可行。治疗后，研究组的血HCG下降值、宫内残留物缩小值、临床总有效率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；说明大剂量短时间米非司酮治疗可以较快降低血HCG水平、缩小宫内残留物，改善患者的阴道流血症状，其综合临床疗效更佳。而从两组服药后并发症的发生情况比较结果可以看出，服用米非司酮后患者的经量减少和宫腔残留的发生率明显低于对照组（P<0.05），这可能与米非司酮具有的促进绒毛变性坏死作用有关，其加速了宫腔内残留的妊娠物与子宫壁脱离，进而减小了患者的宫腔残留物，同时通过对两组的经量减少发生率、平均月经复潮时间比较发现，相较于中药生化汤，米非司酮促进正常月经周期恢复的效果更为显著。值得注意的是，本研究中，研究组患者2例出现盆腔感染，对照组患者4例出现盆腔感染，这6例患者均在阴道流血未停止时有性生活史，所以，我们在临床处理此类患者时应充分告知患者治疗期间应禁止性生活，必要时可适当使用抗生素预防或治疗盆腔感染的发生。
综上所述，应用大剂量的米非司酮治疗早期人工流产术后不全流产，有良好的临床效果，其有效减少了宫内组织的残留，促进了月经周期的恢复，同时具有较低的并发症发生率，值得临床推广使用。同时使用过程中需对其剂量及安全性进行正确分析，以减少或较为及时地处理患者所发生的药物不良反应。
[参考文献]
[1] 覃秀珠，宋玉琼. 米非司酮联合益母生化汤治疗早孕人流不全疗效观察[J]. 实用中医药杂志，2013，29（7）：570.
[2] 吴淑敏. 米非司酮及清宫术治疗人工流产不全的疗效对比[J]. 世界中医药， 2016，（B6）：1994-1995.
[3] 诸葛听，黄紫蓉，李斌. 保守治疗人工流产术后残留效果及相关因素探讨[J]. 中国计划生育学杂志，2012，12（11）：762-764.
[4] 刘晓晖. 不同用药方案的米非司酮治疗人工流产术后残留的有效性及安全性[J]. 中国医药指南，2014，12（35）：143-144.
[5] Freeman MD，Porat N，Rojansky N，et al. Physical symptoms and emotional responses among women undergoing induced abortion protocols during the second trimester[J].International Journal of Gynaecology