论文部分内容阅读
【中图分类号】R775.2【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2015）04
【摘要】 目的：探讨术中置管行胸膜腔灌注化疗对非小细胞肺癌患者术后的临床疗效。方法：关胸前行胸腔内静脉导管置管，术后胸膜腔灌注化疗的30例非小细胞肺癌患者（治疗组，胸腔灌注+术后辅助化疗）与未行该方法的30例（对照组，单纯术后辅助化疗）的化疗毒副作用、局部复发率及生存率进行对比。结果：治疗组术后胸膜腔化疗无明显毒副作用。局部复发率（16.6% ）低于对照组（ 42.9% ），远处转移率（23.3% ）也同样低于对照组（40.0% ），差异有显著性（P<0.05），两组3年生存率虽未有统计学差异，但治疗组（46.7% ）明显高于对照组（26.7% ）。结论：胸膜腔灌注化疗可明显降低患者术后复发率、提高患者生存率，未增加毒副作用，操作简单便于推广。
【关键词】 非小细胞肺癌 胸膜腔 灌注化疗
非小细胞肺癌术后局部复发，肿瘤胸膜腔内种植转移、胸膜腔积液和远处转移仍是最常见的复发形式和死亡原因，也是影响肺小细胞肺癌的远期疗效的主要因素之一。术后辅助化疗能够有效杀灭肿瘤细胞，提高肿瘤术后患者的生存率。但化疗的毒副作用影响了患者的依从性，尤其患者术后早期身体虚弱难于承受化疗。本院对进展期非小细胞肺癌采用在根治术关胸前置入静脉导管管，术后早期进行胸膜腔灌注化疗，取得了良好的临床效果。现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2012年3月至2014年4月收治的非小细胞肺癌患者60例作为研究对象，按照随机分组的原将患者分为治疗组和对照组，各30 例。治疗组签署知情同意书。入选标准：①治疗前已获得病理学或细胞学检查确诊的非小肺癌，影像学检查有可能手术切除者；②身体状况良好，重要脏器功能基本正常，可以耐受手术者；③既往末曾接受过治疗者。两组患者的基本特征见表1。
治疗组患者均签订知情同意书。
1.2方法
1.2.1手术
两组患者均接受根治手术治疗，治疗组术毕关胸前在残腔低位留置中心静脉导管并肝素帽封管备用，上、中叶切除植入腋中线第四、五肋间，下叶切除植入腋中线第七、八肋间。
1.2.2化疗方法
患者术后恢复顺利者一周后即可从此导管进行灌注化疗药物进行胸膜腔内化疗，每周一次，共4次。胸腔内注入100万单位白介素-2、5-氟尿嘧啶1000mg、丝裂霉素8-10mg（MMC 6mg/m2）、地塞米松10mg、或/和利多卡因5ml。灌注后让患者平卧位转动，使药物在胸腔内分均匀分布。治疗组灌注结束后一周根据身体情况接受NCCN规范指南的含铂类为主的周期化疗方案。对照组按NCCN诊治规范行常规含铂类为主的化疗方案。
1.2.3观察与随访
两组患者均顺利完成胸膜腔化疗，对比两组静脉化疗的化
疗毒性反应（包括骨髓抑制、胃肠道反应、心电图异常和周围神经炎等）的发生率，术后一年、三年局部复发率、远处转移率及死亡率。
1.2.4统计学方法
应用SPSS 17.0 统计学软件进行数据处理，计数资料采用χ2 检验，计量资料采用t 检验，以P < 0. 05 为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组化疗毒副反应的发生情况
治疗组在胸膜腔灌注化疗期间，5例患者有轻微胸疼、3例患者有轻微寒战或一过性发热，经对症处理即可缓解，未见其它无不适或常见化疗毒性反应，均未影响患者后续静脉化疗。
两组患者均按规范完成了静脉化疗，方案以含顺铂为主的化疗方案，患者静脉化疗后的主要毒性反应类型包括：肾功能异常、肝功能异常、脱发、恶心呕吐、血小板减少和白细胞减少等，两组患者毒性反应发生率对比无明显的统计学差异（P>0.05）。
2.2两组患者术后局部复发率、远处转移率情况，见表2
统计术后三年患者的局部复发率，包括患侧原发部位新生肿瘤、区域淋巴结转移、胸膜转移结节、恶性胸水等。远处转移包括肝、脑、骨等脏器转移、对侧肺叶、同侧术后残留健康肺叶内转移等。
3讨论
肺癌在我国是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）大约占所有肺癌的80%[1-2]。外科手术是肺癌首选的治疗方法，辅助化疗有助于提高晚期NSCLC患者的生存期[3]。纵观国内外外科手术后治疗疗效，非小细胞肺癌术后5年生存率仍徘徊在15%～20%左右，局部复发、胸膜和远处转移是术后导致病人死亡的主要原因。也有研究报道在经过所谓根治性切除手术后，有60%～80%的患者最终会出现局部复发或远处转移[4]。其中微转移是造成NSCLC患者术后并发恶性胸腔积液及肿瘤复发的直接原因[5]。多认为是源于手术时的癌组织微灶残留、或源于术前已存在的淋巴、血行微转移或浆膜及转移淋巴结表面的脱落癌细胞在胸膜种植形成的转移灶[6]。因此辅助静脉化疗作为肺癌综合治疗的重要组成部分， 以期解决上述细胞。
有关文献报道[7]，在晚期肺癌合并恶性胸腔积液的治疗中，大量临床实践证明了胸膜腔灌注化疗在恶性胸水的治疗中疗效确切。也成为胸腔积液常用的治疗方法。但往往病人已经属晚期。本研究主要探讨非小细胞肺癌术后早期行胸腔局部化疗的效果，为提高肺癌术后生存率提供参考依据。
1理论基础
目前，术后辅助化疗模式是临床实践中应用最为广泛的治疗模式。这一模式符合NSCLC 综合治疗的基本策略，但传统的静脉化疗要想在局部达到较高的药物浓度，必定也会产生较强的全身毒副作用，手术病人体质虚弱，免疫力低下，患者很难耐受。全身静脉用药时局部的化疗药物浓度较低，基本无法达到杀灭和（或）抑制脱落或残余的肿瘤细胞的效果。反而可能导致病人体质更加虚弱，免疫力进一步下降， 影响术后病情的恢复， 甚至肿瘤细胞分裂增殖速度加快，加速病情的发展。因此需要寻找更好的解决办法。胸膜腔局部化疗给我们提供了一些思路。研究结果表明脏层胸膜既有滤过功能，也有重吸收功能，肺内淋巴引流直接开口于脏层胸膜，这种机制为胸膜腔局部化疗提供了解剖生理学基础[8] 。在本研究中，通过在术后早期行胸膜腔化疗，化疗药物直接注入胸膜腔，使化疗药物与胸腔内的脏器充分接触，局部药物浓度高药物可以较长时间存留作用，而且副作用较小，既能直接杀灭和（或）抑制癌细胞，破坏适宜癌细胞生存的良好环境，毒副反应发生率低。同时还能吸收入肺部或者全身起到全身化疗作用。因此， 此种局域治疗能够实现高浓度药物直接作用于脱落种植细胞或者胸膜膜转移结节，可明显提高药物的有效浓度，延长作用时间。本研究结果也表明，两组患者3年术后局部复发率、远处转移率比较均有统计学差异，提示了胸膜腔局部化疗潜在的治疗作用。
2药物的选择
目前，国内外尚无统一胸膜腔用药标准。用药的种类、剂量和疗程均无固定模式。文献报告多选用丝裂霉素、卡铂、顺铂、5一氟尿嘧啶等对非小细胞肺癌有直接细胞毒作用的药物，可单一用药也可以联合用药。为比较两组疗效，本组统一选用丝裂霉素本组主丝裂霉素联合5-氟尿嘧啶，白细胞介素-2协同增效。为预防胸痛、呕吐等并发症，可常规加入适量利多卡因，654-2，地塞米松等药物，以减轻化疗药物刺激造成的疼痛，扩张胸膜微血管和淋巴管，促进化疗药物局部渗透吸收，减轻白介素等引起的发热和吸收后的其它并发症。
3时间和部位的选择
本组选择术后一周后即可进行胸膜腔灌注治疗。术后早期胸膜粘连尚未形成，空间充分，药物分布充分，若为上叶切除则置管停留在第五肋间即可，这样药物直接存留在肺叶切除的残腔里面，药物可以较长时间存留作用，而且副作用较小。考虑到受胸膜粘连的影响，一般进行4次灌注治疗，每周一次。灌注治疗结束后拔除此管。
4毒性反应及预防
胸膜腔化疗的毒性反应较少，主要有食欲不振、胸痛、胸部不适、恶心、呕吐发生率低。胸膜腔灌注化疗组的毒副反应的发生率明显低于传统的静脉化疗组，差异有统计学意义。
5胸膜腔化疗优势
作为胸腔局部治疗的一部分，具有其药代动力学方面的优势及全身副作用小等特点显示了此治疗手段的可行性及潜在优势。它对预防和减少胸膜腔局部肿瘤的复发、胸腔积液的发生和肿瘤远处转移，从而提高生活质量等有明显的临床价值。虽然本组随访3年患者生存率比较未有统计学差异，但治疗组3年生存率明显好于对照组，提示胸膜腔局部化疗在提高非小细胞肺癌疗效及患者生存率方面有一定的价值。可能因样本量较少，观察时间尚短，需要进一步扩大样本进行研究。
基金项目：佛山市科技局专项资金资助项目（201208019）
作者简介：宋长山，男、主任医师、教授、硕导、主要从事胸部肿瘤的基础与临床研究。
参考文献
[1]Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.
[2]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.
[3]殷柳，刘基巍，郭英昌等，非小细胞肺癌治疗现状[J]. 现代肿瘤医学，2010，18（1）185-187.
[4]Jiang W，Chen X，Xi J，et al.Selective mediastinal lymphadenectomy without intraoperative frozen section examinations for clinical stage I non-small-cell lung cancer：retrospective study of 403 cases.World J Surg，2013，37（2）：392-397.
[5]毕明明，王洲. 非小细胞肺癌微转移的研究进展[J].中国肺癌杂志， 2009， 12（ 9） ： 1041-1043.
[6]Verhagen AF，Bulten J，Shirango H，et al.The clinical value of lymphatic micrometastases in patients with non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2010，5（8）：1201-1204.
[7]HAO Yuan. Management of malignant pleural effusions[J]. Chin J Clinicians（Electronic Edition），2011，5，（11）3234-3240.
[8]高占成，张采辉，薛培丽，等.脏层胸膜在胸膜腔液体循环中作用机制的临床研究[J]. 临床肺科杂志2003， 8（4）：299-301.
【摘要】 目的：探讨术中置管行胸膜腔灌注化疗对非小细胞肺癌患者术后的临床疗效。方法：关胸前行胸腔内静脉导管置管，术后胸膜腔灌注化疗的30例非小细胞肺癌患者（治疗组，胸腔灌注+术后辅助化疗）与未行该方法的30例（对照组，单纯术后辅助化疗）的化疗毒副作用、局部复发率及生存率进行对比。结果：治疗组术后胸膜腔化疗无明显毒副作用。局部复发率（16.6% ）低于对照组（ 42.9% ），远处转移率（23.3% ）也同样低于对照组（40.0% ），差异有显著性（P<0.05），两组3年生存率虽未有统计学差异，但治疗组（46.7% ）明显高于对照组（26.7% ）。结论：胸膜腔灌注化疗可明显降低患者术后复发率、提高患者生存率，未增加毒副作用，操作简单便于推广。
【关键词】 非小细胞肺癌 胸膜腔 灌注化疗
非小细胞肺癌术后局部复发，肿瘤胸膜腔内种植转移、胸膜腔积液和远处转移仍是最常见的复发形式和死亡原因，也是影响肺小细胞肺癌的远期疗效的主要因素之一。术后辅助化疗能够有效杀灭肿瘤细胞，提高肿瘤术后患者的生存率。但化疗的毒副作用影响了患者的依从性，尤其患者术后早期身体虚弱难于承受化疗。本院对进展期非小细胞肺癌采用在根治术关胸前置入静脉导管管，术后早期进行胸膜腔灌注化疗，取得了良好的临床效果。现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2012年3月至2014年4月收治的非小细胞肺癌患者60例作为研究对象，按照随机分组的原将患者分为治疗组和对照组，各30 例。治疗组签署知情同意书。入选标准：①治疗前已获得病理学或细胞学检查确诊的非小肺癌，影像学检查有可能手术切除者；②身体状况良好，重要脏器功能基本正常，可以耐受手术者；③既往末曾接受过治疗者。两组患者的基本特征见表1。
治疗组患者均签订知情同意书。
1.2方法
1.2.1手术
两组患者均接受根治手术治疗，治疗组术毕关胸前在残腔低位留置中心静脉导管并肝素帽封管备用，上、中叶切除植入腋中线第四、五肋间，下叶切除植入腋中线第七、八肋间。
1.2.2化疗方法
患者术后恢复顺利者一周后即可从此导管进行灌注化疗药物进行胸膜腔内化疗，每周一次，共4次。胸腔内注入100万单位白介素-2、5-氟尿嘧啶1000mg、丝裂霉素8-10mg（MMC 6mg/m2）、地塞米松10mg、或/和利多卡因5ml。灌注后让患者平卧位转动，使药物在胸腔内分均匀分布。治疗组灌注结束后一周根据身体情况接受NCCN规范指南的含铂类为主的周期化疗方案。对照组按NCCN诊治规范行常规含铂类为主的化疗方案。
1.2.3观察与随访
两组患者均顺利完成胸膜腔化疗，对比两组静脉化疗的化
疗毒性反应（包括骨髓抑制、胃肠道反应、心电图异常和周围神经炎等）的发生率，术后一年、三年局部复发率、远处转移率及死亡率。
1.2.4统计学方法
应用SPSS 17.0 统计学软件进行数据处理，计数资料采用χ2 检验，计量资料采用t 检验，以P < 0. 05 为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组化疗毒副反应的发生情况
治疗组在胸膜腔灌注化疗期间，5例患者有轻微胸疼、3例患者有轻微寒战或一过性发热，经对症处理即可缓解，未见其它无不适或常见化疗毒性反应，均未影响患者后续静脉化疗。
两组患者均按规范完成了静脉化疗，方案以含顺铂为主的化疗方案，患者静脉化疗后的主要毒性反应类型包括：肾功能异常、肝功能异常、脱发、恶心呕吐、血小板减少和白细胞减少等，两组患者毒性反应发生率对比无明显的统计学差异（P>0.05）。
2.2两组患者术后局部复发率、远处转移率情况，见表2
统计术后三年患者的局部复发率，包括患侧原发部位新生肿瘤、区域淋巴结转移、胸膜转移结节、恶性胸水等。远处转移包括肝、脑、骨等脏器转移、对侧肺叶、同侧术后残留健康肺叶内转移等。
3讨论
肺癌在我国是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）大约占所有肺癌的80%[1-2]。外科手术是肺癌首选的治疗方法，辅助化疗有助于提高晚期NSCLC患者的生存期[3]。纵观国内外外科手术后治疗疗效，非小细胞肺癌术后5年生存率仍徘徊在15%～20%左右，局部复发、胸膜和远处转移是术后导致病人死亡的主要原因。也有研究报道在经过所谓根治性切除手术后，有60%～80%的患者最终会出现局部复发或远处转移[4]。其中微转移是造成NSCLC患者术后并发恶性胸腔积液及肿瘤复发的直接原因[5]。多认为是源于手术时的癌组织微灶残留、或源于术前已存在的淋巴、血行微转移或浆膜及转移淋巴结表面的脱落癌细胞在胸膜种植形成的转移灶[6]。因此辅助静脉化疗作为肺癌综合治疗的重要组成部分， 以期解决上述细胞。
有关文献报道[7]，在晚期肺癌合并恶性胸腔积液的治疗中，大量临床实践证明了胸膜腔灌注化疗在恶性胸水的治疗中疗效确切。也成为胸腔积液常用的治疗方法。但往往病人已经属晚期。本研究主要探讨非小细胞肺癌术后早期行胸腔局部化疗的效果，为提高肺癌术后生存率提供参考依据。
1理论基础
目前，术后辅助化疗模式是临床实践中应用最为广泛的治疗模式。这一模式符合NSCLC 综合治疗的基本策略，但传统的静脉化疗要想在局部达到较高的药物浓度，必定也会产生较强的全身毒副作用，手术病人体质虚弱，免疫力低下，患者很难耐受。全身静脉用药时局部的化疗药物浓度较低，基本无法达到杀灭和（或）抑制脱落或残余的肿瘤细胞的效果。反而可能导致病人体质更加虚弱，免疫力进一步下降， 影响术后病情的恢复， 甚至肿瘤细胞分裂增殖速度加快，加速病情的发展。因此需要寻找更好的解决办法。胸膜腔局部化疗给我们提供了一些思路。研究结果表明脏层胸膜既有滤过功能，也有重吸收功能，肺内淋巴引流直接开口于脏层胸膜，这种机制为胸膜腔局部化疗提供了解剖生理学基础[8] 。在本研究中，通过在术后早期行胸膜腔化疗，化疗药物直接注入胸膜腔，使化疗药物与胸腔内的脏器充分接触，局部药物浓度高药物可以较长时间存留作用，而且副作用较小，既能直接杀灭和（或）抑制癌细胞，破坏适宜癌细胞生存的良好环境，毒副反应发生率低。同时还能吸收入肺部或者全身起到全身化疗作用。因此， 此种局域治疗能够实现高浓度药物直接作用于脱落种植细胞或者胸膜膜转移结节，可明显提高药物的有效浓度，延长作用时间。本研究结果也表明，两组患者3年术后局部复发率、远处转移率比较均有统计学差异，提示了胸膜腔局部化疗潜在的治疗作用。
2药物的选择
目前，国内外尚无统一胸膜腔用药标准。用药的种类、剂量和疗程均无固定模式。文献报告多选用丝裂霉素、卡铂、顺铂、5一氟尿嘧啶等对非小细胞肺癌有直接细胞毒作用的药物，可单一用药也可以联合用药。为比较两组疗效，本组统一选用丝裂霉素本组主丝裂霉素联合5-氟尿嘧啶，白细胞介素-2协同增效。为预防胸痛、呕吐等并发症，可常规加入适量利多卡因，654-2，地塞米松等药物，以减轻化疗药物刺激造成的疼痛，扩张胸膜微血管和淋巴管，促进化疗药物局部渗透吸收，减轻白介素等引起的发热和吸收后的其它并发症。
3时间和部位的选择
本组选择术后一周后即可进行胸膜腔灌注治疗。术后早期胸膜粘连尚未形成，空间充分，药物分布充分，若为上叶切除则置管停留在第五肋间即可，这样药物直接存留在肺叶切除的残腔里面，药物可以较长时间存留作用，而且副作用较小。考虑到受胸膜粘连的影响，一般进行4次灌注治疗，每周一次。灌注治疗结束后拔除此管。
4毒性反应及预防
胸膜腔化疗的毒性反应较少，主要有食欲不振、胸痛、胸部不适、恶心、呕吐发生率低。胸膜腔灌注化疗组的毒副反应的发生率明显低于传统的静脉化疗组，差异有统计学意义。
5胸膜腔化疗优势
作为胸腔局部治疗的一部分，具有其药代动力学方面的优势及全身副作用小等特点显示了此治疗手段的可行性及潜在优势。它对预防和减少胸膜腔局部肿瘤的复发、胸腔积液的发生和肿瘤远处转移，从而提高生活质量等有明显的临床价值。虽然本组随访3年患者生存率比较未有统计学差异，但治疗组3年生存率明显好于对照组，提示胸膜腔局部化疗在提高非小细胞肺癌疗效及患者生存率方面有一定的价值。可能因样本量较少，观察时间尚短，需要进一步扩大样本进行研究。
基金项目：佛山市科技局专项资金资助项目（201208019）
作者简介：宋长山，男、主任医师、教授、硕导、主要从事胸部肿瘤的基础与临床研究。
参考文献
[1]Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.
[2]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.
[3]殷柳，刘基巍，郭英昌等，非小细胞肺癌治疗现状[J]. 现代肿瘤医学，2010，18（1）185-187.
[4]Jiang W，Chen X，Xi J，et al.Selective mediastinal lymphadenectomy without intraoperative frozen section examinations for clinical stage I non-small-cell lung cancer：retrospective study of 403 cases.World J Surg，2013，37（2）：392-397.
[5]毕明明，王洲. 非小细胞肺癌微转移的研究进展[J].中国肺癌杂志， 2009， 12（ 9） ： 1041-1043.
[6]Verhagen AF，Bulten J，Shirango H，et al.The clinical value of lymphatic micrometastases in patients with non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2010，5（8）：1201-1204.
[7]HAO Yuan. Management of malignant pleural effusions[J]. Chin J Clinicians（Electronic Edition），2011，5，（11）3234-3240.
[8]高占成，张采辉，薛培丽，等.脏层胸膜在胸膜腔液体循环中作用机制的临床研究[J]. 临床肺科杂志2003， 8（4）：299-301.