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【摘要】隨着时代的进步和科技的发展，医药卫生事业也得到了快速的发展，各种新型医用器械药剂被广泛用于医药卫生领域，保障人们的身体健康。特别是β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物的广泛应用，下面，本文通过分析β-内酰胺酶抑制剂抗生素的剂型，阐述其在临床上的应用情况。
【关键词】β-内酰胺抗生素；酶抑制剂；复方制剂 文章编号：1004-7484（2013）-12-7300-02
随着科技的不断进步，随着医药卫生事业也取得了巨大的发展，但是，由于滥用抗生素的原因，细菌耐药性问题日益严重的，引起了人们的广泛关注。随着含β-内酰胺酶抑制剂的复方抗生素的广泛应用，其问题在一定程度上得到了解决。目前，β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物复方制剂广泛应用于临床，用于治疗各种病原菌引起的感染性疾病。但由于病原菌中产酶菌株不断增加，特别是广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的出现为β-内酰胺类药物带来新的挑战，由于该类酶大部分由质粒介导，能水解氧化亚氨基β-内酰胺类抗菌药物，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素联用，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，已成为解决该类耐药性的有效措施。因此，掌握β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物复方制剂的药理特点尤为重要。
1简介
据报道，Glaxo公司的研究人员早在1966年就描述、报道了能够抑制革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的物质。20世纪70年代中期，质粒编码的β-内酰胺酶快速蔓延，全球开始报道社区获得性奈瑟菌能产生TEM型β-内酰胺酶，使单青霉素（氨苄西林）的疗效降低。因此，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合给药便引起了人们强烈的兴趣。之后，β-内酰胺酶抑制剂的研发进一步加速，制药企业开始将主要精力投入到筛选合适的β-内酰胺酶抑制剂上，首要目标是对抗A组葡萄球菌、TEM-1和K1β-内酰胺酶，其次是抑制C组P99头孢菌素酶。后来，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂逐渐广泛用于临床，给治疗耐药菌感染、混合感染和院内感染等提供了有效的药物。
2克拉维酸（Clavulanlcacid，CVA）
克拉维酸是第一个筛选成功的β-内酰胺酶抑制剂，是一种从链霉菌中分离得到的新型氧化青霉烷类化合物，它以氧原子取代了青霉素及头孢菌素噻唑环中的硫原子。虽然它本身的抗菌活性弱，但它是强力、广谱且不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，可抑制广谱和超广谱酶，但不能抑制Ⅰ类酶。不论体内或体外都能抑制耐药的革兰阳性菌和革兰阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌，肺炎杆菌和奇变形杆菌所产生的β-内酰胺酶，从而使内酰胺类抗生素得到了保护，恢复了该类抗生素对耐药菌的抗菌活性。有报道，克拉维酸是弯曲菌最好的抑制剂。其与β-内酰胺类抗生素联合应用起协同作用，它使头孢菌素增效2-8倍，羟氨苄青霉素增效130倍，并使其抗菌谱也扩大。国外有报道，克拉维酸对不产酶菌也有潜在的抗菌活性，象其它β-内胺酰类抗生素一样，它选择性与青霉素结合蛋白（PBPS）结合在革兰阴性菌和革兰阳性菌。
2.1克拉维酸/羟氨苄青霉素克拉维酸/羟氨苄青霉素（SB公司开发）剂型有注射剂、片剂、糖浆、干糖浆、混悬液等，便于不同年龄患者以不同方式使用。本品长效制剂亦在研究中。克拉维酸/羟氨苄青霉素较羟氨苄青霉素增效约16-64倍，约65%-87%的羟氨苄青霉素耐药株转为敏感。
2.2克拉维酸/阿莫西林克拉维酸/阿莫西林（SB公司开发）本品增强了阿莫西林的抗菌活性，对多数G+、G-菌均显示明显抗菌增效作用，可治疗尿路感染、严重组织感染。但阿莫西林/克拉维酸最常用于治疗上呼吸道感染，尤其是中耳炎。
2.3克拉维酸/替卡西林克拉维酸/替卡西林（SB公司开发）本品与替卡西林相比，增效约8-32倍，约31%-60%的替卡西林耐药株转为敏感。适应于产酶肠菌科细菌、绿脓杆菌、厌氧菌等感染。
3舒巴坦（Sulbactam，ABT）
舒巴坦（Sulbactam）又称青霉烷砜酸，于1977年由美国辉瑞公司研制。作为抗菌药物单独应用抗菌活性低，它的抑酶谱与克拉维酸相似，活性稍差，但稳定性较克拉维酸好，且对J类细菌有较强的抑制作用。舒巴坦首先通过与β-内酰胺酶作用形成酰化产物（称为Ⅰ），然后Ⅰ噻唑环开环生成中间体Ⅱ，Ⅱ重排后得到不易水解的β-氨丙烯酸类化合物Ⅲ，酰化产物I及其开环生成的中间体Ⅱ可水解得到活化酶和水解产物。Ⅱ和Ⅲ还可进一步转变为不可逆失活产物，使酶失活。Finegold研究发现在对于鲍曼不动杆菌，舒巴坦是具有最高内在活性的β-内酰胺酶抑制剂，它与β-内酰类抗生素合用起协同作用。
3.1舒巴坦/氨苄西林舒巴坦/氨苄西林（辉瑞公司开发）舒巴坦与氨苄西林以1∶2组成复方制剂。可使氨苄西林的血浓度提高2倍，增效8-16倍，使50%氨苄西林耐药株转为敏感。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对各种β-内酰胺抗生素耐药，近年研究表明，舒巴坦/氨苄西林对该类细菌有抑制作用。
3.2舒巴坦/头孢哌酮舒巴坦/头孢哌酮（辉瑞公司开发）头孢哌酮对TEM型β-内酰胺酶不稳定。舒巴坦与头孢哌酮配伍，既可扩大头孢哌酮的抗菌谱，又有强耐酶作用。舒普深对92%的β-内酰胺酶高度稳定。
4他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）
系青霉烷砜类衍生物。与抗生素有良好的协调抗菌作用。其抑酶活性、抗菌谱广度和深度都优于舒巴坦和克拉维酸，且具有组织穿透力强，分布广，对染色体、质粒介导的多种超广谱酶、青霉素酶有强大的抑制功效。他唑巴坦/哌拉西林（Lederle公司开发）有良好的药代动力学同步性，可使抑制细菌生长的最低抗菌浓度（MIC）降低2-8倍。亦可使众多的G+、G-、厌氧菌等产酶性耐药菌对哌拉西林耐药转为敏感。有研究显示，产ESBLs菌对他唑巴坦/哌拉西林耐药率最低，对头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸的耐药率相对较高；对产ESBLs菌与非产ESBLs菌比较，两者对他唑巴坦/哌拉西林没有显著差异。因此，临床在治疗超广谱β-内酰胺酶感染时，对于含酶抑制剂的复合抗生素，应首选他唑巴坦/哌拉西林。 對大肠杆菌，他唑巴坦提高哌拉西林抗菌活性4-128倍，对产酶的脆弱拟杆菌及拟杆菌属和梭杆菌属，抗菌活性提高6-18倍，对产β-内酰胺酶的菌属，他唑巴坦/哌拉西林亦显示良好的协同抗菌作用。他唑巴坦与阿帕西林联用亦取得很好效果。
5西司他丁（CS）
西司他丁是DHP-1酶抑制剂。西司他丁/亚胺培南（MSD公司开发）。亚胺培南在体内单独使用可被肾脱氢肽酶降解而产生肾毒性，西司他丁为肾脱氢肽酶抑制剂，故临床使用1∶1复合制剂—泰能。泰能几乎耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，体内分布广，通过阻碍细胞壁的合成而起到杀菌作用。适用于多元耐药菌感染、多种细菌包括厌氧菌混合感染。第三代头孢菌素耐药之重症感染，可考虑选用本品。
6开发中的酶抑制剂
目前正在开发的制剂，如Beecham公司的BRL-42715预计比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦增效作用还强；Brobactam系β-内酰胺酶高效抑制剂，与氨苄西林的比例从1∶3-1∶10均能增强氨苄西林对广范围产β-内酰胺酶的临床分离菌的抑制作用。Roche公司研制的R-o48-1220与阿帕西林配伍，对绿脓杆菌的抗菌作用将优于亚胺培南、头孢他定。Lederle公司研制的CL-186195和CL-186659对现有β-内酰胺酶抑制剂均难以奏效的菌属β-内酰胺酶显示强大的抑制活性。
有文献表明，目前β-内酰胺类占抗生素制剂的主导地位。头孢菌素类占51%，青霉素类占21.5%。酶抑制剂复合抗生素占比例很大。酶抑制剂使产酶菌株恢复敏感，并增强抗生素抗菌活性；在治疗耐药菌感染方面必将发挥重要的作用。
7结束语
综上所述，随着β-内酰胺酶抑制剂的广泛临床运用，细菌会以各种方式使之失效，且产酶耐药菌株的增多及β-内酰胺酶的类型不断扩大，因此为了控制耐药株的感染，除了开发新的广谱β-内酰胺酶抑制剂和广谱高效的抗生素联用，还应从耐药性产生的遗传学和生理生化学机理去发掘新的抗生素和新的作用靶点
参考文献
[1]王鲁艳，陈代杰.细菌耐药性机制的研究与新药开发Ⅲ[J].国外医药·合成药生化药制剂分册，2001，22（5）：266-267.
[2]汪复.β-内酰胺抗生素临床应用进展[J].中国新药杂志，1996，5（2）：81-83.
[3]张建民，陈佩玲.舒巴坦与舒巴坦复合制剂[J].中国医药信息，1999，15（5）：285.
[4]杨秉一，肖文泽.他唑巴坦/哌拉西林复合制剂的进展[J].山西医科大学学报，2003，34（4）：368.
【关键词】β-内酰胺抗生素；酶抑制剂；复方制剂 文章编号：1004-7484（2013）-12-7300-02
随着科技的不断进步，随着医药卫生事业也取得了巨大的发展，但是，由于滥用抗生素的原因，细菌耐药性问题日益严重的，引起了人们的广泛关注。随着含β-内酰胺酶抑制剂的复方抗生素的广泛应用，其问题在一定程度上得到了解决。目前，β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物复方制剂广泛应用于临床，用于治疗各种病原菌引起的感染性疾病。但由于病原菌中产酶菌株不断增加，特别是广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的出现为β-内酰胺类药物带来新的挑战，由于该类酶大部分由质粒介导，能水解氧化亚氨基β-内酰胺类抗菌药物，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素联用，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，已成为解决该类耐药性的有效措施。因此，掌握β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物复方制剂的药理特点尤为重要。
1简介
据报道，Glaxo公司的研究人员早在1966年就描述、报道了能够抑制革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的物质。20世纪70年代中期，质粒编码的β-内酰胺酶快速蔓延，全球开始报道社区获得性奈瑟菌能产生TEM型β-内酰胺酶，使单青霉素（氨苄西林）的疗效降低。因此，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合给药便引起了人们强烈的兴趣。之后，β-内酰胺酶抑制剂的研发进一步加速，制药企业开始将主要精力投入到筛选合适的β-内酰胺酶抑制剂上，首要目标是对抗A组葡萄球菌、TEM-1和K1β-内酰胺酶，其次是抑制C组P99头孢菌素酶。后来，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂逐渐广泛用于临床，给治疗耐药菌感染、混合感染和院内感染等提供了有效的药物。
2克拉维酸（Clavulanlcacid，CVA）
克拉维酸是第一个筛选成功的β-内酰胺酶抑制剂，是一种从链霉菌中分离得到的新型氧化青霉烷类化合物，它以氧原子取代了青霉素及头孢菌素噻唑环中的硫原子。虽然它本身的抗菌活性弱，但它是强力、广谱且不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，可抑制广谱和超广谱酶，但不能抑制Ⅰ类酶。不论体内或体外都能抑制耐药的革兰阳性菌和革兰阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌，肺炎杆菌和奇变形杆菌所产生的β-内酰胺酶，从而使内酰胺类抗生素得到了保护，恢复了该类抗生素对耐药菌的抗菌活性。有报道，克拉维酸是弯曲菌最好的抑制剂。其与β-内酰胺类抗生素联合应用起协同作用，它使头孢菌素增效2-8倍，羟氨苄青霉素增效130倍，并使其抗菌谱也扩大。国外有报道，克拉维酸对不产酶菌也有潜在的抗菌活性，象其它β-内胺酰类抗生素一样，它选择性与青霉素结合蛋白（PBPS）结合在革兰阴性菌和革兰阳性菌。
2.1克拉维酸/羟氨苄青霉素克拉维酸/羟氨苄青霉素（SB公司开发）剂型有注射剂、片剂、糖浆、干糖浆、混悬液等，便于不同年龄患者以不同方式使用。本品长效制剂亦在研究中。克拉维酸/羟氨苄青霉素较羟氨苄青霉素增效约16-64倍，约65%-87%的羟氨苄青霉素耐药株转为敏感。
2.2克拉维酸/阿莫西林克拉维酸/阿莫西林（SB公司开发）本品增强了阿莫西林的抗菌活性，对多数G+、G-菌均显示明显抗菌增效作用，可治疗尿路感染、严重组织感染。但阿莫西林/克拉维酸最常用于治疗上呼吸道感染，尤其是中耳炎。
2.3克拉维酸/替卡西林克拉维酸/替卡西林（SB公司开发）本品与替卡西林相比，增效约8-32倍，约31%-60%的替卡西林耐药株转为敏感。适应于产酶肠菌科细菌、绿脓杆菌、厌氧菌等感染。
3舒巴坦（Sulbactam，ABT）
舒巴坦（Sulbactam）又称青霉烷砜酸，于1977年由美国辉瑞公司研制。作为抗菌药物单独应用抗菌活性低，它的抑酶谱与克拉维酸相似，活性稍差，但稳定性较克拉维酸好，且对J类细菌有较强的抑制作用。舒巴坦首先通过与β-内酰胺酶作用形成酰化产物（称为Ⅰ），然后Ⅰ噻唑环开环生成中间体Ⅱ，Ⅱ重排后得到不易水解的β-氨丙烯酸类化合物Ⅲ，酰化产物I及其开环生成的中间体Ⅱ可水解得到活化酶和水解产物。Ⅱ和Ⅲ还可进一步转变为不可逆失活产物，使酶失活。Finegold研究发现在对于鲍曼不动杆菌，舒巴坦是具有最高内在活性的β-内酰胺酶抑制剂，它与β-内酰类抗生素合用起协同作用。
3.1舒巴坦/氨苄西林舒巴坦/氨苄西林（辉瑞公司开发）舒巴坦与氨苄西林以1∶2组成复方制剂。可使氨苄西林的血浓度提高2倍，增效8-16倍，使50%氨苄西林耐药株转为敏感。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对各种β-内酰胺抗生素耐药，近年研究表明，舒巴坦/氨苄西林对该类细菌有抑制作用。
3.2舒巴坦/头孢哌酮舒巴坦/头孢哌酮（辉瑞公司开发）头孢哌酮对TEM型β-内酰胺酶不稳定。舒巴坦与头孢哌酮配伍，既可扩大头孢哌酮的抗菌谱，又有强耐酶作用。舒普深对92%的β-内酰胺酶高度稳定。
4他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）
系青霉烷砜类衍生物。与抗生素有良好的协调抗菌作用。其抑酶活性、抗菌谱广度和深度都优于舒巴坦和克拉维酸，且具有组织穿透力强，分布广，对染色体、质粒介导的多种超广谱酶、青霉素酶有强大的抑制功效。他唑巴坦/哌拉西林（Lederle公司开发）有良好的药代动力学同步性，可使抑制细菌生长的最低抗菌浓度（MIC）降低2-8倍。亦可使众多的G+、G-、厌氧菌等产酶性耐药菌对哌拉西林耐药转为敏感。有研究显示，产ESBLs菌对他唑巴坦/哌拉西林耐药率最低，对头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸的耐药率相对较高；对产ESBLs菌与非产ESBLs菌比较，两者对他唑巴坦/哌拉西林没有显著差异。因此，临床在治疗超广谱β-内酰胺酶感染时，对于含酶抑制剂的复合抗生素，应首选他唑巴坦/哌拉西林。 對大肠杆菌，他唑巴坦提高哌拉西林抗菌活性4-128倍，对产酶的脆弱拟杆菌及拟杆菌属和梭杆菌属，抗菌活性提高6-18倍，对产β-内酰胺酶的菌属，他唑巴坦/哌拉西林亦显示良好的协同抗菌作用。他唑巴坦与阿帕西林联用亦取得很好效果。
5西司他丁（CS）
西司他丁是DHP-1酶抑制剂。西司他丁/亚胺培南（MSD公司开发）。亚胺培南在体内单独使用可被肾脱氢肽酶降解而产生肾毒性，西司他丁为肾脱氢肽酶抑制剂，故临床使用1∶1复合制剂—泰能。泰能几乎耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，体内分布广，通过阻碍细胞壁的合成而起到杀菌作用。适用于多元耐药菌感染、多种细菌包括厌氧菌混合感染。第三代头孢菌素耐药之重症感染，可考虑选用本品。
6开发中的酶抑制剂
目前正在开发的制剂，如Beecham公司的BRL-42715预计比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦增效作用还强；Brobactam系β-内酰胺酶高效抑制剂，与氨苄西林的比例从1∶3-1∶10均能增强氨苄西林对广范围产β-内酰胺酶的临床分离菌的抑制作用。Roche公司研制的R-o48-1220与阿帕西林配伍，对绿脓杆菌的抗菌作用将优于亚胺培南、头孢他定。Lederle公司研制的CL-186195和CL-186659对现有β-内酰胺酶抑制剂均难以奏效的菌属β-内酰胺酶显示强大的抑制活性。
有文献表明，目前β-内酰胺类占抗生素制剂的主导地位。头孢菌素类占51%，青霉素类占21.5%。酶抑制剂复合抗生素占比例很大。酶抑制剂使产酶菌株恢复敏感，并增强抗生素抗菌活性；在治疗耐药菌感染方面必将发挥重要的作用。
7结束语
综上所述，随着β-内酰胺酶抑制剂的广泛临床运用，细菌会以各种方式使之失效，且产酶耐药菌株的增多及β-内酰胺酶的类型不断扩大，因此为了控制耐药株的感染，除了开发新的广谱β-内酰胺酶抑制剂和广谱高效的抗生素联用，还应从耐药性产生的遗传学和生理生化学机理去发掘新的抗生素和新的作用靶点
参考文献
[1]王鲁艳，陈代杰.细菌耐药性机制的研究与新药开发Ⅲ[J].国外医药·合成药生化药制剂分册，2001，22（5）：266-267.
[2]汪复.β-内酰胺抗生素临床应用进展[J].中国新药杂志，1996，5（2）：81-83.
[3]张建民，陈佩玲.舒巴坦与舒巴坦复合制剂[J].中国医药信息，1999，15（5）：285.
[4]杨秉一，肖文泽.他唑巴坦/哌拉西林复合制剂的进展[J].山西医科大学学报，2003，34（4）：368.