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基因变异是生物进化的原始动力,核苷类似物导致的耐药主要是由于乙型肝炎病毒（HBV）基因变异,HBV基因变异又与原发性肝癌的发生关系密切。通过回顾各种HBV基因变异所造成原发性肝癌的可能机制,认为与原发性肝癌的发生相关的HBV基因变异包括酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸变异、前C区变异、核心基因启动子区T1762和A1764双变异等,然而核苷类似物治疗过程中导致的HBV基因变异是否与原发性肝癌的发生相关仍需进一步研究。