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[摘要] 白血病患儿医院感染率高，感染部位以呼吸系统最为常见，降钙素原值的高低反映感染的严重程度。疾病类型、住院时间、贫血、中性粒细胞数等是医院感染的相关因素。白血病患儿血流感染有其病原菌特点及耐药性，采用有效的预防及抗感染措施，可降低医院感染的发生率，有效改善预后。
[关键词] 急性白血病；院内感染；相关因素；病原菌；预防
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）16-0163-03
[Abstract] Children with leukemia were accompanied by high prevalence of nosocomial infection. Respiratory system is the main infection sites. The level of the procalcitoninl value can evaluate the severity of infection； type of the disease， length of time in hospital， anemia， neutral granulocyte，etc，are associated factors with nosocomial infection. Leukemia patients with bloodstream infection have its pathogen characteristic and the drug resistance. Effective prevention and anti-infection measures should be taken to reduce the nosocomial infection rate，improve the prognosis.
[Key words] Acute Leukemia； Nosocomial Infection； Related Factors； Pathogen； Prevention
白血病是一類造血干细胞异常的恶性克隆性增殖性疾病，是目前最常见的恶性血液病之一，是最常见的小儿恶性肿瘤。儿童以急性白血病最多见，约占70%～80%，急性髓细胞白血病约占20%～30%[1]。近年来随着治疗水平的提高，联合化疗及干细胞移植等方法的应用，儿童白血病的5 年无事件生存率达80%以上[2]。
儿童免疫功能尚未发育完善，化疗引起的骨髓抑制、白细胞特别是有功能的白细胞减少进一步降低了患儿的免疫功能，感染是最常见、最致命的治疗相关并发症。据美国疾病控制中心统计，恶性血液肿瘤患者院内感染率为24.39%，明显高于其他住院患者院内感染率（5.63%）[3]。国内相关报道显示白血病患儿感染发生率为（30.57%～77.59%），感染率最高[4-6]。明确感染相关因素，给予针对性预防和治疗措施，可降低感染率，提高治疗效果，改善预后。现对儿童白血病医院感染现状进行综述。
1 急性白血病与感染部位
肖秀红等[6]回顾性分析儿科血液病区2531例的临床资料发现原发感染部位前5位依次为肺部、上呼吸道、口腔黏膜、肠道及肛周感染，所占比例分别为18.97%、13.79%、12.07%、10.34% 及6.90%。呼吸道直接与外界相通，细菌病毒等易定植于此，患儿呼吸系统本身较为娇嫩，化疗后患者全身及呼吸道局部免疫功能明显下降，定植于口咽部的细菌大量繁殖。化疗药对口腔、呼吸道黏膜也有损害。感染也与普通病房空气清洁度差、细菌气溶胶的吸入及口咽部灭菌困难有关。另外，还与白血病细胞浸润等原因造成支气管机械阻塞有关[7]。
2 急性白血病感染与降钙素原
血清降钙素原（PCT）是降钙素前肽物质，正常情况下由甲状腺C细胞产生。感染时血清PCT水平升高，并与感染严重程度呈正相关[8]。研究发现正常人的PCT 数值应<0.5 ng/mL，慢性感染、病毒感染、轻中度细菌感染时PCT也<0.5 ng/mL，而在SIRS发生时，PCT则介于0.5～2.0 ng/mL之间，在严重细菌感染、脓毒症中降钙素则>2.0 ng/mL（多>10.0 ng/mL）[9]。Hatzistilianou M等[10]报道急性淋巴细胞白血病患者在免疫抑制状态下以PCT为2.0 ng/mL作为临界值时，对细菌感染具有良好的诊断灵敏度与特异性。
3 急性白血病与感染相关因素
3.1感染与疾病类型
急性白血病包括急性淋巴细胞白血病（ALL）及急性髓细胞白血病（AML）。Castagnola E等[11]收集统计352例白血病患儿化疗后的感染情况，急性淋巴细胞白血病的感染率为42.6%（115/270），急性非淋巴细胞白血病的感染率为73.2%（60/82）。国内杨林华[12]对35例急性白血病合并感染患者临床资料进行分析后也得出同样的结论，急性非淋巴细胞白血病感染的发生率（28.6%）高于急性淋巴细胞白血病（71.4%）（P<0.05）。
3.2 感染与住院时间
由于化疗等原因，白血病患儿住院时间普遍较长。研究发现住院天数≥30 d为急性白血病患者化疗后医院感染的危险因素，感染率高达71%[13]。病房本身就是病原菌的聚居地，随着患者住院时间延长，增加了与细菌接触的机会，造成感染的机会增大。感染又会延长住院时间，形成恶性循环。
3.3 感染与贫血
红细胞膜具有许多免疫功能，红细胞通过其膜上C3b受体清除循环免疫复合物，增强吞噬细胞的吞噬功能，调节T淋巴细胞和B淋巴细胞对抗原的免疫应答。它还能通过调节免疫细胞分泌细胞因子，直接增强NK细胞的抗肿瘤活性[14]。白血病患儿往往都伴有贫血。吕晓娟等[15]研究发现，Hb≤80 g/L时，感染率74%；80 g/L100 g/L时，感染率16.3%；白血病患儿血红蛋白量与医院感染密切相关。贫血越重，感染发生率越高（P<0.05）。
3.4 感染与中性粒细胞数
中性粒细胞是机体最重要的防御细胞，在机体抗感染过程中发挥着重要作用，急性白血病患者本身有白细胞质量与数目的异常，中性粒细胞趋化作用和吞噬功能减低。粒缺又是白血病化疗常见的骨髓毒性副作用，其发生率高达51%[16]。粒缺指的是外周血绝对中性粒细胞计数<0.5×109/L，或预期在48 h后中性粒细胞计数<0.5×109/L。当患者中性粒细胞绝对值计数（ANC）<0.5×109/L时易感性迅速增加，<0.1×109/L时极易发生严重感染和败血症[17]。2010年美国感染学会（IDSA）指南、2012年中国指南及2013年德国指南考虑到粒缺的持续时间与感染发生密切相关，将粒缺持续时间>7 d与持续时间≤7 d视为感染高危组与低危组的分界值[18-20]。
3.5感染与化疗强度
化疗强度与发生院内感染显著相关（P<0.001）[15]。白血病患儿化疗分为诱导化疗阶段、强化治疗阶段、巩固治疗阶段。北京儿童医院血液病中心研究表明，儿童白血病患儿感染的好发阶段依次是：诱导化疗阶段、巩固治疗阶段、强化治疗阶段，尤以诱导化疗期感染率最高[21]。原因可能为：在化疗的诱导及巩固阶段会对患儿产生较为强烈的骨髓抑制，使机体抵抗力降低，在较长一段时间出现粒细胞缺乏，感染率因此较高。随着化疗疗程的不断增加，机体的正常造血功能逐渐恢复，机体免疫力及对外界病菌防御能力逐渐增强，感染率逐渐降低。
3.6 感染与其他
其他可能的危险因素还包括年龄、性别、使用激素及感染时的清蛋白水平、有创诊疗操作等。年龄和性别与感染率无关。糖皮质激素的使用、感染时清蛋白<30 g/L是急性白血病患者合并感染的独立危险因素（P<0.05）[22]。糖皮质激素不仅会降低患者的免疫功能，在感染发生初期会掩盖感染，表现为症状不典型。在感染发生后会加重感染，使感染不易控制。研究表明，若导管在体内留置超过15 d，发生感染的概率会大幅度增加[23]。
4 急性白血病与血流感染
患儿血流感染的发生主要与疾病的危险度及自身状况有关[24，25]。国外报道对白血病患儿的管理进行相关的系统化培训，血流感染率可减少46%[26]，相关报道国内鲜有。血流感染发生率为11.3%～21.0%[27，28]，不同国家、不同地区、不同时期的感染菌谱有所不同，欧美国家以革兰阳性菌为主，亚太地区如中国大陆、台湾、韩国则以革兰阴性菌为主。文细毛等[29]通过全国医院感染检测网调查77 家医院1310株病原菌分布情况，显示医院感染病原菌以革兰阴性菌为主，占46.34%，革兰阳性菌占24.73%，真菌占28.24%。革兰阴性菌为条件致病菌，在患者免疫力低下的情况下易通过皮肤或黏膜的损伤处进入体内；近年来革兰阳性球菌（凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌属）引起的感染有上升趋势，主要是因为侵入性操作将外界的病原菌带入体内，在患者免疫力下降时发生感染[7]。
5 感染相关治疗与预防
5.1感染相关治疗
革兰阳性菌对万古霉素敏感，对氨苄西林、青霉素G部分敏感；革兰阴性菌对亚胺培南敏感，对氨苄西林和三代头孢菌素耐药率高[30]。白血病患儿免疫力低，感染发生时，病原菌检出率低且检出时间长，在细菌培养和药物敏感试验未明确之前，多先采用经验用药，尽早、足量、联合使用广谱抗生素，一般首选抗革兰阴性杆菌头孢他啶等；一旦获得细菌学诊断，根据药敏结果调整用药。需长期用抗生素者，加用抗真菌药物，如氟康唑等[31]。2010年IDSA指南推荐粒缺高危患者应用喹诺酮类药物预防感染，但对低危患者不推薦预防性应用抗菌药物[32]。临床证实预防性抗菌药物应用并不能减少院内感染（P>0.05）[33]。因此要根据病情需要严格掌握抗生素的使用时机，及时根据药敏结果更改抗生素的使用种类，尽量缩短抗生素的累积使用时间，使抗生素治疗效果最大化、副作用最小化。
化疗后骨髓抑制期及早使用粒细胞集落刺激因子可以缩短粒细胞缺乏的时间，缓解粒细胞缺乏的程度，从而可能减少败血症的发病率，降低抗感染治疗的难度[34]。对已发生感染者，积极查找感染灶及致病菌并及时处理，同时予静脉用丙种球蛋白也有助于进一步缩短感染时间，减少病死率。使用胸腺五肽等可提高患者的免疫力[35]。
5.2 感染的预防
白血病患儿院内感染率明显高于普通住院患者院内感染平均水平。院内感染的发生会延长住院天数，增加住院费用，影响治疗效果，增加死亡率。因此，加强白血病患儿的日常护理，做好口腔、皮肤护理，减少环境中的病原菌；通过相关检查尽早发现感染并给予相应的抗感染治疗，合理使用抗生素。对感染高危患儿适当的给予预防性抗感染治疗，提高免疫力，入住层流病房等，将感染率降到最低，改善预后。
[参考文献]
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[2] Pui CH，Pei D，Sandlund J，et al. Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11，12，13A，13B，and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. Leukemia，2010，24（2）：371-382.
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（收稿日期：2017-04-25）
[关键词] 急性白血病；院内感染；相关因素；病原菌；预防
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）16-0163-03
[Abstract] Children with leukemia were accompanied by high prevalence of nosocomial infection. Respiratory system is the main infection sites. The level of the procalcitoninl value can evaluate the severity of infection； type of the disease， length of time in hospital， anemia， neutral granulocyte，etc，are associated factors with nosocomial infection. Leukemia patients with bloodstream infection have its pathogen characteristic and the drug resistance. Effective prevention and anti-infection measures should be taken to reduce the nosocomial infection rate，improve the prognosis.
[Key words] Acute Leukemia； Nosocomial Infection； Related Factors； Pathogen； Prevention
白血病是一類造血干细胞异常的恶性克隆性增殖性疾病，是目前最常见的恶性血液病之一，是最常见的小儿恶性肿瘤。儿童以急性白血病最多见，约占70%～80%，急性髓细胞白血病约占20%～30%[1]。近年来随着治疗水平的提高，联合化疗及干细胞移植等方法的应用，儿童白血病的5 年无事件生存率达80%以上[2]。
儿童免疫功能尚未发育完善，化疗引起的骨髓抑制、白细胞特别是有功能的白细胞减少进一步降低了患儿的免疫功能，感染是最常见、最致命的治疗相关并发症。据美国疾病控制中心统计，恶性血液肿瘤患者院内感染率为24.39%，明显高于其他住院患者院内感染率（5.63%）[3]。国内相关报道显示白血病患儿感染发生率为（30.57%～77.59%），感染率最高[4-6]。明确感染相关因素，给予针对性预防和治疗措施，可降低感染率，提高治疗效果，改善预后。现对儿童白血病医院感染现状进行综述。
1 急性白血病与感染部位
肖秀红等[6]回顾性分析儿科血液病区2531例的临床资料发现原发感染部位前5位依次为肺部、上呼吸道、口腔黏膜、肠道及肛周感染，所占比例分别为18.97%、13.79%、12.07%、10.34% 及6.90%。呼吸道直接与外界相通，细菌病毒等易定植于此，患儿呼吸系统本身较为娇嫩，化疗后患者全身及呼吸道局部免疫功能明显下降，定植于口咽部的细菌大量繁殖。化疗药对口腔、呼吸道黏膜也有损害。感染也与普通病房空气清洁度差、细菌气溶胶的吸入及口咽部灭菌困难有关。另外，还与白血病细胞浸润等原因造成支气管机械阻塞有关[7]。
2 急性白血病感染与降钙素原
血清降钙素原（PCT）是降钙素前肽物质，正常情况下由甲状腺C细胞产生。感染时血清PCT水平升高，并与感染严重程度呈正相关[8]。研究发现正常人的PCT 数值应<0.5 ng/mL，慢性感染、病毒感染、轻中度细菌感染时PCT也<0.5 ng/mL，而在SIRS发生时，PCT则介于0.5～2.0 ng/mL之间，在严重细菌感染、脓毒症中降钙素则>2.0 ng/mL（多>10.0 ng/mL）[9]。Hatzistilianou M等[10]报道急性淋巴细胞白血病患者在免疫抑制状态下以PCT为2.0 ng/mL作为临界值时，对细菌感染具有良好的诊断灵敏度与特异性。
3 急性白血病与感染相关因素
3.1感染与疾病类型
急性白血病包括急性淋巴细胞白血病（ALL）及急性髓细胞白血病（AML）。Castagnola E等[11]收集统计352例白血病患儿化疗后的感染情况，急性淋巴细胞白血病的感染率为42.6%（115/270），急性非淋巴细胞白血病的感染率为73.2%（60/82）。国内杨林华[12]对35例急性白血病合并感染患者临床资料进行分析后也得出同样的结论，急性非淋巴细胞白血病感染的发生率（28.6%）高于急性淋巴细胞白血病（71.4%）（P<0.05）。
3.2 感染与住院时间
由于化疗等原因，白血病患儿住院时间普遍较长。研究发现住院天数≥30 d为急性白血病患者化疗后医院感染的危险因素，感染率高达71%[13]。病房本身就是病原菌的聚居地，随着患者住院时间延长，增加了与细菌接触的机会，造成感染的机会增大。感染又会延长住院时间，形成恶性循环。
3.3 感染与贫血
红细胞膜具有许多免疫功能，红细胞通过其膜上C3b受体清除循环免疫复合物，增强吞噬细胞的吞噬功能，调节T淋巴细胞和B淋巴细胞对抗原的免疫应答。它还能通过调节免疫细胞分泌细胞因子，直接增强NK细胞的抗肿瘤活性[14]。白血病患儿往往都伴有贫血。吕晓娟等[15]研究发现，Hb≤80 g/L时，感染率74%；80 g/L
中性粒细胞是机体最重要的防御细胞，在机体抗感染过程中发挥着重要作用，急性白血病患者本身有白细胞质量与数目的异常，中性粒细胞趋化作用和吞噬功能减低。粒缺又是白血病化疗常见的骨髓毒性副作用，其发生率高达51%[16]。粒缺指的是外周血绝对中性粒细胞计数<0.5×109/L，或预期在48 h后中性粒细胞计数<0.5×109/L。当患者中性粒细胞绝对值计数（ANC）<0.5×109/L时易感性迅速增加，<0.1×109/L时极易发生严重感染和败血症[17]。2010年美国感染学会（IDSA）指南、2012年中国指南及2013年德国指南考虑到粒缺的持续时间与感染发生密切相关，将粒缺持续时间>7 d与持续时间≤7 d视为感染高危组与低危组的分界值[18-20]。
3.5感染与化疗强度
化疗强度与发生院内感染显著相关（P<0.001）[15]。白血病患儿化疗分为诱导化疗阶段、强化治疗阶段、巩固治疗阶段。北京儿童医院血液病中心研究表明，儿童白血病患儿感染的好发阶段依次是：诱导化疗阶段、巩固治疗阶段、强化治疗阶段，尤以诱导化疗期感染率最高[21]。原因可能为：在化疗的诱导及巩固阶段会对患儿产生较为强烈的骨髓抑制，使机体抵抗力降低，在较长一段时间出现粒细胞缺乏，感染率因此较高。随着化疗疗程的不断增加，机体的正常造血功能逐渐恢复，机体免疫力及对外界病菌防御能力逐渐增强，感染率逐渐降低。
3.6 感染与其他
其他可能的危险因素还包括年龄、性别、使用激素及感染时的清蛋白水平、有创诊疗操作等。年龄和性别与感染率无关。糖皮质激素的使用、感染时清蛋白<30 g/L是急性白血病患者合并感染的独立危险因素（P<0.05）[22]。糖皮质激素不仅会降低患者的免疫功能，在感染发生初期会掩盖感染，表现为症状不典型。在感染发生后会加重感染，使感染不易控制。研究表明，若导管在体内留置超过15 d，发生感染的概率会大幅度增加[23]。
4 急性白血病与血流感染
患儿血流感染的发生主要与疾病的危险度及自身状况有关[24，25]。国外报道对白血病患儿的管理进行相关的系统化培训，血流感染率可减少46%[26]，相关报道国内鲜有。血流感染发生率为11.3%～21.0%[27，28]，不同国家、不同地区、不同时期的感染菌谱有所不同，欧美国家以革兰阳性菌为主，亚太地区如中国大陆、台湾、韩国则以革兰阴性菌为主。文细毛等[29]通过全国医院感染检测网调查77 家医院1310株病原菌分布情况，显示医院感染病原菌以革兰阴性菌为主，占46.34%，革兰阳性菌占24.73%，真菌占28.24%。革兰阴性菌为条件致病菌，在患者免疫力低下的情况下易通过皮肤或黏膜的损伤处进入体内；近年来革兰阳性球菌（凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌属）引起的感染有上升趋势，主要是因为侵入性操作将外界的病原菌带入体内，在患者免疫力下降时发生感染[7]。
5 感染相关治疗与预防
5.1感染相关治疗
革兰阳性菌对万古霉素敏感，对氨苄西林、青霉素G部分敏感；革兰阴性菌对亚胺培南敏感，对氨苄西林和三代头孢菌素耐药率高[30]。白血病患儿免疫力低，感染发生时，病原菌检出率低且检出时间长，在细菌培养和药物敏感试验未明确之前，多先采用经验用药，尽早、足量、联合使用广谱抗生素，一般首选抗革兰阴性杆菌头孢他啶等；一旦获得细菌学诊断，根据药敏结果调整用药。需长期用抗生素者，加用抗真菌药物，如氟康唑等[31]。2010年IDSA指南推荐粒缺高危患者应用喹诺酮类药物预防感染，但对低危患者不推薦预防性应用抗菌药物[32]。临床证实预防性抗菌药物应用并不能减少院内感染（P>0.05）[33]。因此要根据病情需要严格掌握抗生素的使用时机，及时根据药敏结果更改抗生素的使用种类，尽量缩短抗生素的累积使用时间，使抗生素治疗效果最大化、副作用最小化。
化疗后骨髓抑制期及早使用粒细胞集落刺激因子可以缩短粒细胞缺乏的时间，缓解粒细胞缺乏的程度，从而可能减少败血症的发病率，降低抗感染治疗的难度[34]。对已发生感染者，积极查找感染灶及致病菌并及时处理，同时予静脉用丙种球蛋白也有助于进一步缩短感染时间，减少病死率。使用胸腺五肽等可提高患者的免疫力[35]。
5.2 感染的预防
白血病患儿院内感染率明显高于普通住院患者院内感染平均水平。院内感染的发生会延长住院天数，增加住院费用，影响治疗效果，增加死亡率。因此，加强白血病患儿的日常护理，做好口腔、皮肤护理，减少环境中的病原菌；通过相关检查尽早发现感染并给予相应的抗感染治疗，合理使用抗生素。对感染高危患儿适当的给予预防性抗感染治疗，提高免疫力，入住层流病房等，将感染率降到最低，改善预后。
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（收稿日期：2017-04-25）