目的探讨雷帕霉素(rapamycin)对自闭症大鼠病症行为的改善作用及相关机制。方法采用丙戊酸钠(sodium valproate,VPA)一次性腹腔注射孕12.5 d大鼠制备自闭症幼大鼠模型,雷帕霉素处理组于VPA注射后每天给大鼠口服4 mg/kg雷帕霉素直至断奶。将出生幼鼠分为4组:对照组,VPA处理组,雷帕霉素处理组与VPA联合雷帕霉素处理组。在幼鼠出生后35 d进行社会交往行为检测、神经行为学检测,并分离提取脑组织蛋白通过Western blot分析m TOR磷酸化水平及自噬标志蛋白LC3表达情况;电镜分析前额叶组织中自噬小体形成情况。结果成功制备自闭症大鼠模型。与对照相比,VPA处理组社会交往能力下降、在中央区活动时间增加、站立次数减少(P<0.05),符合自闭症行为特征;雷帕霉素单独处理组无明显行为学变化;但雷帕霉素联合处理能明显改善VPA处理导致的自闭症行为症状(P<0.05)。Western blot结果显示,与对照组相比,VPA处理可增强大鼠前额叶、海马及小脑组织中m TOR磷酸化水平,并降低LC3-Ⅱ表达水平;而雷帕霉素联合处理则能抑制上述脑组织中m TOR的磷酸化并增强LC3-Ⅱ表达水平。电镜分析结果表明,VPA处理可减少幼鼠前额叶组织中的自噬小体,而雷帕霉素联合处理则能明显增加自噬小体的形成。结论雷帕霉素可改善自闭症模型大鼠的病症行为,机制可能与抑制m TOR活性并增强细胞自噬相关。