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摘要： 目的：探讨更昔洛韦乳膏的化学工艺制备方法。方法：采用更昔洛韦作为原料制备更昔洛韦乳膏，并通过紫外分光光度法测定更昔洛韦的含量。结果：更昔洛韦在252nm波长处有最大吸收；更昔洛韦质量浓度在4～16ug/ml范围内与吸光度呈现良好线性关系；测得平均回收率（n=5）为99.63％，RSD=0.45％；本品无皮肤刺激性。结论：更昔洛韦乳膏制备工艺简单有效，乳膏符合规定标准，适合应用于医院临床。
关键词： 更昔洛韦；工艺制备；乳膏；测定
中图分类号：R9文献标识码：A文章编号：1671－7597（2010）1220106－01
更昔洛韦为一种合成的鸟嘌呤同系物，可抑制疱疹病毒的复制，巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、EB病毒和水痘疱疹病毒对本品均敏感[1]。临床常用的更昔洛韦主要包括注射液、滴眼液和凝胶3种类型，更昔洛韦乳膏制剂较为少见。更昔洛韦乳膏用于皮肤性病科治疗多种疱疹病毒引起的病毒性皮肤病具有良好的临床效果，现将其化学工艺制备方法介绍如下：
1 仪器与试药
仪器采用UV-2550型紫外分光光度计（日本岛津）；AB204-N型电子分析天平（瑞士梅特勒～托利多仪器有限公司）。更昔洛韦原料（武汉武药制药有限公司，批号为20070502），更昔洛韦对照品（中国药品生物检品检定所，批号为100380～200701）；其他试剂均为分析纯，辅料为药用，水为纯化水。
2 制备方法
2.1 处方与制备
处方：更昔洛韦50g，硬脂酸120g，羊毛脂20g，白凡士林230g，甘油50g，三乙醇胺20g，羟苯乙酯溶液（10％）20mL，纯化水加至1000g。制备：取油相成分硬脂酸、羊毛脂、白凡士林水浴上加热熔融，搅匀，保温70℃；另取水相成分更昔洛韦、甘油、三乙醇胺、纯化水加热溶解，搅匀，至80℃，加入羟苯乙酯溶液（10％），使温度降至70℃，保温。将油相（70℃）缓缓加入水相（70℃）中，按同一方向随加随搅拌，至冷凝，即得。
2.2 一般质量控制
鉴别：取本品适量（约相当于更昔洛韦20mg），加乙醇2mL，加热使熔融，搅拌，放冷使基质凝固，取上清液，加盐酸1mL和氯酸钾0.1g，置水浴上蒸干，残渣加氨试液数滴即显紫红色，再加氢氧化钠试液数滴，紫红色消失。检查：符合[2005年版《中国药典（二部）》附录IF]乳膏剂项下有关的各项规定。
3 含量测定
3.1 测定波长确定
称取更昔洛韦对照品20mg，精密稳定，置100mL量瓶中，加纯化水适量，在30～40℃水浴中加热至溶，加纯化水稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液2.0mL，置50mL量瓶中，加纯化水至刻度，摇匀；另按处方比例配制空白对照品溶液，分别在200～400nm波长范围内扫描。结果显示，更昔洛韦在252nm波长处有最大吸收，空白对照品溶液无干扰，故选定252nm作为更昔洛韦的测定波长。
3.2 方法学考察
3.2.1 标准曲线制备
称取经105℃干燥至恒重的更昔洛韦对照品20mg，精密称定，置100mL量瓶中，在30～40℃水浴中加热至溶，加纯化水至刻度，摇匀，加纯化水稀释至刻度，摇匀，分别精密量取该溶液1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0mL，分别置50mL量瓶中，用纯化水稀释至刻度，摇匀，以纯化水为空白，在252nm波长处分别测定吸光度A，以质量浓度与吸光度进行线性回归，得回归方程C:18.80732A-0.18806，r=0.9999（n=7）。结果表明，更昔洛韦质量浓度在4～16ug/ml范围内与吸光度呈现良好线性关系。
3.2.2 回收率试验
按处方比例精密配制3％更昔洛韦凝胶。精密称取1g，用蒸馏水定容至100ml，过滤。精密量取2ml滤液置50ml容量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，进行测定，测得平均回收率（n=5）为99.63％，RSD=0.45％。
3.2.3 样品含量测定
称取本品适量（约相当于更昔洛韦50mg），精密称定，加盐酸溶液（0.1mol/L）约80mL（温热）。置水浴上不断振摇，使更昔洛韦溶解，置冰浴中冷却1h，放至室温后，过滤，滤液置100mL量瓶中用15mL盐酸溶液（0.1ino1/L）分次洗涤容器和滤器，滤液并入量瓶中，加盐酸（0．1mol/L）至刻度，摇匀，精密量取5mL，置250mL量瓶中，加盐酸溶液（0.1mol/L）至刻度，摇匀；照紫外分光光度法在252nm波长处测定吸光度，按回归方程计算。批号为20090203，20090305，20090608的样品中更昔洛韦含量为标示量分别为99．81％．99．92％，99．87（n=3）。
3.2.4 稳定性初步试验
将更昔洛韦凝胶10g，装入带刻度的离心管中，转速3000r/min，离心30min，无分层变质现象，在室温下放置了3个月，本品仍为均匀细腻乳白色物质，含量测定仍符合规定。
3.2.5 皮肤刺激性试验
选2.5～3.0kg的健康家兔6只，脊柱两侧脱毛各（5×2）cm，分别为受试区和对照区。待剪毛刺激消失后，受试区涂更昔洛韦乳膏，每日2次，每次1g，共7天，均未见水肿，红斑。表现本品无皮肤刺激性。
4 讨论
更昔洛韦为阿昔洛韦（ACV）的衍生物，在感染细胞中可以转化成活化的三磷酸盐，对HSV-I、II型水痘-带状疱疹病毒的作用机制与ACV相似，由于本品具有ACV所没有的5羟基组，可与CMV的DNA结合且不产生新的末端，故有很强的抑制繁殖作用，在体外实验、动物实验中其作用均较ACV强25～100倍[2]。其口服给药生物利用度相对较低，而局部给药可以有效地提高其生物利用度，同时也增加了局部的药物浓度，起到了良好的治疗效果[3]。利用本方法配制的更昔洛韦乳膏质地均匀、细腻，更昔洛韦乳膏在252nm波长处有最大吸收，质量浓度在4～16ug/ml范围内与吸光度呈现良好线性关系，平均回收率（n=5）为99.63％，RSD=0.45％，本品制备完全符合质量标准，且通过动物实验证明本品无皮肤刺激性，非常适合临床治疗应用。
参考文献：
[1]文振玲，更昔洛韦治疗疱疹性口腔炎的临床观察[J].中国实用医药，2010，18（25）：168-169.
[2]郑雪芳，更昔洛韦治疗儿童传染性单核细胞增多症临床观察[J].中国社区医师（综合版），2010，23（21）：146-147.
[3]李立平、胡文标，更昔洛韦治疗病毒性脑炎的临床效果观察[J].吉林医学，2010，31（17）：2596-2597.
关键词： 更昔洛韦；工艺制备；乳膏；测定
中图分类号：R9文献标识码：A文章编号：1671－7597（2010）1220106－01
更昔洛韦为一种合成的鸟嘌呤同系物，可抑制疱疹病毒的复制，巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、EB病毒和水痘疱疹病毒对本品均敏感[1]。临床常用的更昔洛韦主要包括注射液、滴眼液和凝胶3种类型，更昔洛韦乳膏制剂较为少见。更昔洛韦乳膏用于皮肤性病科治疗多种疱疹病毒引起的病毒性皮肤病具有良好的临床效果，现将其化学工艺制备方法介绍如下：
1 仪器与试药
仪器采用UV-2550型紫外分光光度计（日本岛津）；AB204-N型电子分析天平（瑞士梅特勒～托利多仪器有限公司）。更昔洛韦原料（武汉武药制药有限公司，批号为20070502），更昔洛韦对照品（中国药品生物检品检定所，批号为100380～200701）；其他试剂均为分析纯，辅料为药用，水为纯化水。
2 制备方法
2.1 处方与制备
处方：更昔洛韦50g，硬脂酸120g，羊毛脂20g，白凡士林230g，甘油50g，三乙醇胺20g，羟苯乙酯溶液（10％）20mL，纯化水加至1000g。制备：取油相成分硬脂酸、羊毛脂、白凡士林水浴上加热熔融，搅匀，保温70℃；另取水相成分更昔洛韦、甘油、三乙醇胺、纯化水加热溶解，搅匀，至80℃，加入羟苯乙酯溶液（10％），使温度降至70℃，保温。将油相（70℃）缓缓加入水相（70℃）中，按同一方向随加随搅拌，至冷凝，即得。
2.2 一般质量控制
鉴别：取本品适量（约相当于更昔洛韦20mg），加乙醇2mL，加热使熔融，搅拌，放冷使基质凝固，取上清液，加盐酸1mL和氯酸钾0.1g，置水浴上蒸干，残渣加氨试液数滴即显紫红色，再加氢氧化钠试液数滴，紫红色消失。检查：符合[2005年版《中国药典（二部）》附录IF]乳膏剂项下有关的各项规定。
3 含量测定
3.1 测定波长确定
称取更昔洛韦对照品20mg，精密稳定，置100mL量瓶中，加纯化水适量，在30～40℃水浴中加热至溶，加纯化水稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液2.0mL，置50mL量瓶中，加纯化水至刻度，摇匀；另按处方比例配制空白对照品溶液，分别在200～400nm波长范围内扫描。结果显示，更昔洛韦在252nm波长处有最大吸收，空白对照品溶液无干扰，故选定252nm作为更昔洛韦的测定波长。
3.2 方法学考察
3.2.1 标准曲线制备
称取经105℃干燥至恒重的更昔洛韦对照品20mg，精密称定，置100mL量瓶中，在30～40℃水浴中加热至溶，加纯化水至刻度，摇匀，加纯化水稀释至刻度，摇匀，分别精密量取该溶液1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0mL，分别置50mL量瓶中，用纯化水稀释至刻度，摇匀，以纯化水为空白，在252nm波长处分别测定吸光度A，以质量浓度与吸光度进行线性回归，得回归方程C:18.80732A-0.18806，r=0.9999（n=7）。结果表明，更昔洛韦质量浓度在4～16ug/ml范围内与吸光度呈现良好线性关系。
3.2.2 回收率试验
按处方比例精密配制3％更昔洛韦凝胶。精密称取1g，用蒸馏水定容至100ml，过滤。精密量取2ml滤液置50ml容量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，进行测定，测得平均回收率（n=5）为99.63％，RSD=0.45％。
3.2.3 样品含量测定
称取本品适量（约相当于更昔洛韦50mg），精密称定，加盐酸溶液（0.1mol/L）约80mL（温热）。置水浴上不断振摇，使更昔洛韦溶解，置冰浴中冷却1h，放至室温后，过滤，滤液置100mL量瓶中用15mL盐酸溶液（0.1ino1/L）分次洗涤容器和滤器，滤液并入量瓶中，加盐酸（0．1mol/L）至刻度，摇匀，精密量取5mL，置250mL量瓶中，加盐酸溶液（0.1mol/L）至刻度，摇匀；照紫外分光光度法在252nm波长处测定吸光度，按回归方程计算。批号为20090203，20090305，20090608的样品中更昔洛韦含量为标示量分别为99．81％．99．92％，99．87（n=3）。
3.2.4 稳定性初步试验
将更昔洛韦凝胶10g，装入带刻度的离心管中，转速3000r/min，离心30min，无分层变质现象，在室温下放置了3个月，本品仍为均匀细腻乳白色物质，含量测定仍符合规定。
3.2.5 皮肤刺激性试验
选2.5～3.0kg的健康家兔6只，脊柱两侧脱毛各（5×2）cm，分别为受试区和对照区。待剪毛刺激消失后，受试区涂更昔洛韦乳膏，每日2次，每次1g，共7天，均未见水肿，红斑。表现本品无皮肤刺激性。
4 讨论
更昔洛韦为阿昔洛韦（ACV）的衍生物，在感染细胞中可以转化成活化的三磷酸盐，对HSV-I、II型水痘-带状疱疹病毒的作用机制与ACV相似，由于本品具有ACV所没有的5羟基组，可与CMV的DNA结合且不产生新的末端，故有很强的抑制繁殖作用，在体外实验、动物实验中其作用均较ACV强25～100倍[2]。其口服给药生物利用度相对较低，而局部给药可以有效地提高其生物利用度，同时也增加了局部的药物浓度，起到了良好的治疗效果[3]。利用本方法配制的更昔洛韦乳膏质地均匀、细腻，更昔洛韦乳膏在252nm波长处有最大吸收，质量浓度在4～16ug/ml范围内与吸光度呈现良好线性关系，平均回收率（n=5）为99.63％，RSD=0.45％，本品制备完全符合质量标准，且通过动物实验证明本品无皮肤刺激性，非常适合临床治疗应用。
参考文献：
[1]文振玲，更昔洛韦治疗疱疹性口腔炎的临床观察[J].中国实用医药，2010，18（25）：168-169.
[2]郑雪芳，更昔洛韦治疗儿童传染性单核细胞增多症临床观察[J].中国社区医师（综合版），2010，23（21）：146-147.
[3]李立平、胡文标，更昔洛韦治疗病毒性脑炎的临床效果观察[J].吉林医学，2010，31（17）：2596-2597.