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【摘要】 目的：探讨惠州地区胆管癌发生的相关危险因子。方法：采用多中心的医院人群病例对照研究。病例组：收集惠州市中心人民医院及博罗县人民医院2007年1月-2012年12月106例胆管癌患者的临床资料。对照组：按照同性别、同民族、年龄相差±5岁，居住在惠州，1：1配比106例同期在以上两所医院住院的非肿瘤患者。统计两组的饮酒史、吸烟史、饮食习惯、高血压病、糖尿病、高脂血症、HBsAg（+）、胆囊结石或胆囊切除病史、胆管结石等资料，并进行单因子及多因子Logistic分析。结果：病例组与对照组的饮食习惯差异有统计学意义（P<0.05）。病例组高脂血症、HBsAg（+）、胆管结石或胆囊切除史、胆管结石的发生率均高于对照组（P<0.05）；高脂血症、胆管结石调整OR（95%CI）分别为12.8（5.3～30.6）、18.2（1.7～192.9）。结论：胆管结石、高脂血症是惠州地区胆管癌发生的危险因子。
【关键词】 胆管癌； 危险因子； 病例对照研究
胆管癌（Cholangiocarcinoma）是指发生在肝内外胆管的恶性肿瘤，其病因不明，是引起阻塞性黄疸的主要原因之一[1-2]。有报道称法国胆管癌发病率约8.14/10万，国内发病率较低，但尚无详细资料，近年的资料提示其发病有增高趋势[3]。本文旨在探讨惠州地区胆管癌发病的危险因子，为当地胆管癌的预防及病因学研究提供相关依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 所有患者均为2007年1月-2012年12月在惠州市中心人民医院和博罗人民医院的住院患者。胆管癌患者的纳入标准：（1）能获取病变组织材料者均获病理证实；（2）未取得病理诊断者均经2种以上影像学诊断、同时获相关专业2个副高以上职称医师分别确定诊断。本研究分两组：病例组和对照组。病例组为上述时间内在以上两所医院住院诊治胆管癌患者共106例，获病理诊断者24例，按纳入标准两诊断者82例；男59例，女47例；年龄39～87岁，中位年龄65.5岁；上段（肝门部及肝内一级胆管内）胆管癌80例，中段胆管癌7例，下段膽管癌19例。对照组为同期在以上两所医院住院的非恶性肿瘤疾病患者106例，其中外科骨折31例，结节性甲状腺肿12例，原发性甲亢13例，胃十二指肠溃疡19例，支气管炎9例，中耳炎8例，鼻窦炎4例，鼻息肉10例。按照同性别、同民族、年龄相差±5岁、居住在惠州10年以上，1：1配比。经均衡性检验，病例组与对照组在年龄、性别、民族、居住地等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 按统一设计的调查表（见表1）收集以上患者的年龄、性别、民族、居住地、饮食习惯、吸烟史、饮酒史、高血压病、糖尿病、高脂血症、HBsAg（+）、胆囊结石或胆囊切除史、肝胆管结石等资料（年龄、性别、民族、居住地系配比项目，经均衡性检验差异无统计学意义表中未列出）。高血压病及糖尿病由专科作出诊断，吸烟、饮酒、高脂血症的标准参考文献[4]。饮食习惯分为：不吃海鲜（拒绝进食海鲜类食物）、偶尔吃海鲜（介于不吃和经常吃之间）、经常吃海鲜（每周超过3 d以上，每天至少吃一顿海鲜）。
1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件分析系统。对纳入研究的9个因子进行单因子Logistic回归分析。当变量单因子分析P<0.05，再纳入多因子Logistic回归分析，运用向后筛除法选出有意义的变量，计算各因子与胆管癌关联的比值比（0dds ratio，OR）及其95%可信区间（95%CI），以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
对收集的9项因子进行逐项单因子Logistic回归分析后发现吃海鲜可能是胆管癌的保护因子，而高脂血症、HBsAg（+）、胆囊结石或胆囊切除、肝胆管结石可能是胆管癌的危险因子。进行多因子分析后发现：只有高脂血症、肝胆管结石为胆管癌发生的危险因子，OR（95%CI）分别为12.8（5.3～30.6）、18.2（1.7～192.9）。见表2。
3 讨论
胆管癌的病因尚不十分明确，临床症状隐匿，早期诊断困难，待临床症状明显时患者手术切除率已较低，因此，临床疗效并不满意。鉴于此，进一步探讨胆管癌的相关危险因子，对防治胆管癌有重大意义。此前，已有多篇有关胆管癌的病例对照研究报道，研究的内容及结果均不尽相同[5-10]。国内Cai等[5]的研究结果提示，胆道结石性疾病及肝寄生虫性疾病是肝门部胆管癌的危险因子。泰国的一项病例对照研究则提示，当地的肝吸虫病是胆管癌的危险因子[9]。美国的一项535例肝内胆管癌和549例肝外胆管癌与102782例无癌人群的病例对照研究则提示，HCV感染、非酒精性脂肪性肝炎及肥胖均可增加肝内外胆管癌的发生率，吸烟可增加肝内胆管癌的发生率[8]。台湾地区的一项研究则提示，糖尿病、炎症性肠病、乙型肝炎、丙型肝炎、消化性溃疡均为胆管癌的风险因子[10]。惠州地区尚无胆管癌的病例对照研究报道。
本文研究发现，胆管结石是胆管癌发生的危险因子（OR=18.2，95%CI：1.7～192.9）。其可能的机制是胆管结石所诱发的慢性胆管炎、胆汁排出受阻至其有害物质长期刺激导致胆管上皮细胞转化成肿瘤细胞、结石引起的胆道细菌感染以及胆石所致的机械损伤等有关，在这些不良环境下，胆管细胞出现不典型增生并最终癌变[3]。高脂血症是胆管癌的危险因子（OR12.8，95%CI=5.3～30.6），与多篇文献报道一致[4-8]。其确切机制尚不明确，可能的原因是高脂血症带来的胆汁成分、性状等变化（如胆汁黏稠、胆汁中有害物质的增加）有关，有待进一步的调查及相关基础研究证实。本研究尽管未提示饮食习惯与胆管癌的发生有关联，但在单因素分析时仍提示吃海鲜似是一种保护因子，是否与海鲜中的蛋白质成分有关，将做进一步的跟踪和研究。
此前已有的研究提示：HBV及HCV病毒感染与胆管癌的发生有关，尤其是肝内胆管癌的发生与病毒感染密切相关[4，6，8]，其发生机制可能是病毒感染胆管上皮细胞，在免疫作用下形成病毒性胆管炎，从而使胆管上皮受到不同程度的损伤，病毒蛋白的持续高表达导致胆管细胞癌基因表达的失控，从而改变细胞癌基因与抑癌基因的平衡，使正常细胞转变成肿瘤细胞[3]。但本组并未发现HBsAg（+）与胆管癌的发生有关联，可能与本组所选病例均为肝外胆管癌有关。 病例对照研究是常用的流行病学方法，基于医院人群的病例对照研究有以下优点[4，6]：诊断上的信息偏倚较少或几乎没有；所调查的项目及资料齐全、准确而且可靠；客观性强，实施相对容易等。但也存在以下一些不足：选择偏倚，对照组为医院住院患者，不能代表一般人群；其他如回忆偏倚，未知因素偏倚等影响。
参考文献
[1]钟洪才，罗云藩，李胜新，等.惠州地区阻塞性黄疸的临床流行病学变化特征[J].右江医学，2013，41（4）：527-529.
[2]钟洪才，罗云藩，李胜新，等.惠州地区阻塞性黄疸的病因学调查[J].吉林医学，2013，34（21）：4306-4307.
[3]邹声泉.胆道肿瘤外科学[M].第1版.北京：人民军医出版社，2011：65-77.
[4]王越，徐林，沈春健，等.胆管癌危险因素的病例对照研究[J].中华普通外科杂志，2011，26（3）：260-261.
[5]Cai W K，Sima H，Chen B D，et al.Risk factors for hilar cholangiocarinoma：a case-control study in China[J].World J Gastroenterol，2011，17（2）：249-253.
[6]陶連元，何小东，蔡磊，等.胆管癌发生的相关危险因素病例对照研究[J].中华肿瘤杂志，2009，31（10）：759-762.
[7] Lee T Y，Lee S S，Jung S W，et al.Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma in Korea：a case-control study[J].Am J Gsatroenterol， 2008， 103（7）：1716-1720.
[8] Welzel T M，Graubard B I，EI-Serag H B，et al.Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States：a population-based case-control study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（10）：1221-1228.
[9] Poomphakwaen K，Promthet S，Kamsa-Ard S，et al.Risk factors for cholangiocarcinoma in Khon Kaen，Thailand：a nested case-control study[J].Asian Pac J Cancer Prev，2009，10（2）：251-258.
[10] Chang J S，Tsai C R，Chen L T. Medical risk factors associated with cholangiocarcinoma in taiwan： a population-based case-control study[J].PLoS One，2013，8（7）：e69981.
（收稿日期：2013-09-24） （本文编辑：黄新珍）
【关键词】 胆管癌； 危险因子； 病例对照研究
胆管癌（Cholangiocarcinoma）是指发生在肝内外胆管的恶性肿瘤，其病因不明，是引起阻塞性黄疸的主要原因之一[1-2]。有报道称法国胆管癌发病率约8.14/10万，国内发病率较低，但尚无详细资料，近年的资料提示其发病有增高趋势[3]。本文旨在探讨惠州地区胆管癌发病的危险因子，为当地胆管癌的预防及病因学研究提供相关依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 所有患者均为2007年1月-2012年12月在惠州市中心人民医院和博罗人民医院的住院患者。胆管癌患者的纳入标准：（1）能获取病变组织材料者均获病理证实；（2）未取得病理诊断者均经2种以上影像学诊断、同时获相关专业2个副高以上职称医师分别确定诊断。本研究分两组：病例组和对照组。病例组为上述时间内在以上两所医院住院诊治胆管癌患者共106例，获病理诊断者24例，按纳入标准两诊断者82例；男59例，女47例；年龄39～87岁，中位年龄65.5岁；上段（肝门部及肝内一级胆管内）胆管癌80例，中段胆管癌7例，下段膽管癌19例。对照组为同期在以上两所医院住院的非恶性肿瘤疾病患者106例，其中外科骨折31例，结节性甲状腺肿12例，原发性甲亢13例，胃十二指肠溃疡19例，支气管炎9例，中耳炎8例，鼻窦炎4例，鼻息肉10例。按照同性别、同民族、年龄相差±5岁、居住在惠州10年以上，1：1配比。经均衡性检验，病例组与对照组在年龄、性别、民族、居住地等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 按统一设计的调查表（见表1）收集以上患者的年龄、性别、民族、居住地、饮食习惯、吸烟史、饮酒史、高血压病、糖尿病、高脂血症、HBsAg（+）、胆囊结石或胆囊切除史、肝胆管结石等资料（年龄、性别、民族、居住地系配比项目，经均衡性检验差异无统计学意义表中未列出）。高血压病及糖尿病由专科作出诊断，吸烟、饮酒、高脂血症的标准参考文献[4]。饮食习惯分为：不吃海鲜（拒绝进食海鲜类食物）、偶尔吃海鲜（介于不吃和经常吃之间）、经常吃海鲜（每周超过3 d以上，每天至少吃一顿海鲜）。
1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件分析系统。对纳入研究的9个因子进行单因子Logistic回归分析。当变量单因子分析P<0.05，再纳入多因子Logistic回归分析，运用向后筛除法选出有意义的变量，计算各因子与胆管癌关联的比值比（0dds ratio，OR）及其95%可信区间（95%CI），以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
对收集的9项因子进行逐项单因子Logistic回归分析后发现吃海鲜可能是胆管癌的保护因子，而高脂血症、HBsAg（+）、胆囊结石或胆囊切除、肝胆管结石可能是胆管癌的危险因子。进行多因子分析后发现：只有高脂血症、肝胆管结石为胆管癌发生的危险因子，OR（95%CI）分别为12.8（5.3～30.6）、18.2（1.7～192.9）。见表2。
3 讨论
胆管癌的病因尚不十分明确，临床症状隐匿，早期诊断困难，待临床症状明显时患者手术切除率已较低，因此，临床疗效并不满意。鉴于此，进一步探讨胆管癌的相关危险因子，对防治胆管癌有重大意义。此前，已有多篇有关胆管癌的病例对照研究报道，研究的内容及结果均不尽相同[5-10]。国内Cai等[5]的研究结果提示，胆道结石性疾病及肝寄生虫性疾病是肝门部胆管癌的危险因子。泰国的一项病例对照研究则提示，当地的肝吸虫病是胆管癌的危险因子[9]。美国的一项535例肝内胆管癌和549例肝外胆管癌与102782例无癌人群的病例对照研究则提示，HCV感染、非酒精性脂肪性肝炎及肥胖均可增加肝内外胆管癌的发生率，吸烟可增加肝内胆管癌的发生率[8]。台湾地区的一项研究则提示，糖尿病、炎症性肠病、乙型肝炎、丙型肝炎、消化性溃疡均为胆管癌的风险因子[10]。惠州地区尚无胆管癌的病例对照研究报道。
本文研究发现，胆管结石是胆管癌发生的危险因子（OR=18.2，95%CI：1.7～192.9）。其可能的机制是胆管结石所诱发的慢性胆管炎、胆汁排出受阻至其有害物质长期刺激导致胆管上皮细胞转化成肿瘤细胞、结石引起的胆道细菌感染以及胆石所致的机械损伤等有关，在这些不良环境下，胆管细胞出现不典型增生并最终癌变[3]。高脂血症是胆管癌的危险因子（OR12.8，95%CI=5.3～30.6），与多篇文献报道一致[4-8]。其确切机制尚不明确，可能的原因是高脂血症带来的胆汁成分、性状等变化（如胆汁黏稠、胆汁中有害物质的增加）有关，有待进一步的调查及相关基础研究证实。本研究尽管未提示饮食习惯与胆管癌的发生有关联，但在单因素分析时仍提示吃海鲜似是一种保护因子，是否与海鲜中的蛋白质成分有关，将做进一步的跟踪和研究。
此前已有的研究提示：HBV及HCV病毒感染与胆管癌的发生有关，尤其是肝内胆管癌的发生与病毒感染密切相关[4，6，8]，其发生机制可能是病毒感染胆管上皮细胞，在免疫作用下形成病毒性胆管炎，从而使胆管上皮受到不同程度的损伤，病毒蛋白的持续高表达导致胆管细胞癌基因表达的失控，从而改变细胞癌基因与抑癌基因的平衡，使正常细胞转变成肿瘤细胞[3]。但本组并未发现HBsAg（+）与胆管癌的发生有关联，可能与本组所选病例均为肝外胆管癌有关。 病例对照研究是常用的流行病学方法，基于医院人群的病例对照研究有以下优点[4，6]：诊断上的信息偏倚较少或几乎没有；所调查的项目及资料齐全、准确而且可靠；客观性强，实施相对容易等。但也存在以下一些不足：选择偏倚，对照组为医院住院患者，不能代表一般人群；其他如回忆偏倚，未知因素偏倚等影响。
参考文献
[1]钟洪才，罗云藩，李胜新，等.惠州地区阻塞性黄疸的临床流行病学变化特征[J].右江医学，2013，41（4）：527-529.
[2]钟洪才，罗云藩，李胜新，等.惠州地区阻塞性黄疸的病因学调查[J].吉林医学，2013，34（21）：4306-4307.
[3]邹声泉.胆道肿瘤外科学[M].第1版.北京：人民军医出版社，2011：65-77.
[4]王越，徐林，沈春健，等.胆管癌危险因素的病例对照研究[J].中华普通外科杂志，2011，26（3）：260-261.
[5]Cai W K，Sima H，Chen B D，et al.Risk factors for hilar cholangiocarinoma：a case-control study in China[J].World J Gastroenterol，2011，17（2）：249-253.
[6]陶連元，何小东，蔡磊，等.胆管癌发生的相关危险因素病例对照研究[J].中华肿瘤杂志，2009，31（10）：759-762.
[7] Lee T Y，Lee S S，Jung S W，et al.Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma in Korea：a case-control study[J].Am J Gsatroenterol， 2008， 103（7）：1716-1720.
[8] Welzel T M，Graubard B I，EI-Serag H B，et al.Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States：a population-based case-control study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（10）：1221-1228.
[9] Poomphakwaen K，Promthet S，Kamsa-Ard S，et al.Risk factors for cholangiocarcinoma in Khon Kaen，Thailand：a nested case-control study[J].Asian Pac J Cancer Prev，2009，10（2）：251-258.
[10] Chang J S，Tsai C R，Chen L T. Medical risk factors associated with cholangiocarcinoma in taiwan： a population-based case-control study[J].PLoS One，2013，8（7）：e69981.
（收稿日期：2013-09-24） （本文编辑：黄新珍）