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【摘要】目的研究白细胞介素17A（IL-17A）基因rs3748067位点单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）在广西人群中的分布特点，比较其基因型和等位基因频率在不同种族、地区人群间的分布差异。方法用SNaPshot SNP分型技术和DNA测序法检测443例广西人群rs3748067 位点SNPs，分析其基因型和等位基因频率與国际人类基因组单体型图（Haplotype map，HapMap）计划公布的北京汉族人群（HapMap-CHB）、日本人群（HapMap-JPT）、非洲人群（HapMap-YRI）和印度人群（HapMap-GIH）间的差异。 结果广西人群rs3748067位点存在GG、GA和AA三种基因型，其频率分别为82.2%、17.4%和0.4%，G和A等位基因频率分别为90.9%和9.1%。广西人群IL-17A基因rs3748067位点基因型和等位基因频率在同一种族不同性别间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。广西人群IL-17A基因rs3748067位点基因型和等位基因频率与HapMap-CHB人群比较差异无统计学意义（P>0.05），然而与HapMap-JPT、HapMap-YRI和HapMap-GIH人群比较差异有统计学意义（P<0.01）。结论广西人群存在IL-17A基因rs3748067位点多态性，与其他种族、地区人群比较存在不同程度的差异，这些差异可能是导致IL-17A基因相关疾病在不同种族、地区人群间临床表现和发病率存在较大差异的因素之一。
【关键词】IL-17A；基因多态；种族
中图分类号：R394文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.04.001
【Abstract】ObjectiveTo explore the distribution characteristics of SNPs（single nucleotide polymorphisms）of IL-17A（Interleukin-17A）in gene rs3748067 locus in Guangxi population，and to compare its genotype and allele frequency among populations with different races and regions.MethodsThe SNPs in rs3748067 locus among 443 people in Guangxi was detected by SNaPshot SNP and DNA sequencing methods.Then their genotype and allele frequency were compared with HapMap-CHB，HapMap-JPT，HapMap-YRI and HapMap-GIH published by international HapMap（Haplotype map）project.ResultsGG，GA and AA genotypes existed in rs3748067 locus，and the frequency of them was 82.2%，17.4% and 0.4% respectively，and the frequency of G and A allele was 90.9% and 9.1% respectively.The genotype and allele frequencies of IL-17A gene at rs3748067 locus in Guangxi population were not statistically different between the same races（P>0.05）.Difference of the genotype and allele frequencies of IL-17A gene at rs3748067 locus between Guangxi population and HapMap-CHB population was not statistically significant（P>0.05），however，that of the genotype and allele frequencies of IL-17A gene at rs3748067 locus between Guangxi population and HapMap-JPT，HapMap-YRI and HapMap-GIH populations was statistically significant（P<0.01）.ConclusionThere is a polymorphism of IL-17A at gene rs3748067 in Guangxi population，with different levels of difference while comparing with other races and regions.And the difference may be one of the factors that causes difference of clinical manifestations and morbidity of IL-17A gene related diseases in populations among different races and region.
【Key words】IL-17A；genetic polymorphism；race
白细胞介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A）为IL-17家族成员之一，同时也是最早被发现的成员[1]。辅助T细胞Th17为IL-17A的主要分泌细胞，此外IL-17A还广泛表达于中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞、γδ-T细胞和NK细胞等多种免疫、炎症相关细胞中[2～3]。IL-17A通过与其异二聚体受体IL-17RA-IL-17RC结合发挥生物学作用，被活化后的IL-17RA-IL-17RC二聚体通过核因子KB 激活剂1（ACT1）激活NF-kB信号通路，引起促炎症因子（IL-1、IL-6、TNF 和 IL-8）、细胞集落刺激因子（G-CSF）以及CXCL1、CXCL2 和 CXCL8等趋化因子的释放[4～5]，在系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病以及多发性硬化等多种自身免疫和炎症相关疾病的发病中发挥重要作用[3]。IL-17A调节异常与多种免疫和炎症疾病发病相关，然而，其具体机制目前尚未被完全阐明。近年来研究发现，IL-17A基因SNPs与儿童链球菌肺炎、肺结核、牙周炎、哮喘和动脉粥样硬化等免疫炎症相关疾病以及胃癌等发病相关[6～10]。目前，广西人群IL-17A基因rs3748067多态性的研究尚未见文献报道。因此，我们利用SNaPshot SNP分型技术和DNA测序法检测rs3748067多态性，并将所得结果与国际人类基因组单体型图（Haplotype map，HapMap）计划公布的不同种族和地区人群的结果比较，分析不同种族和地区人群间rs3748067多态性的分布差异，旨在为后期IL-17A基因相关疾病的研究和群体遗传学研究提供参考。 1对象与方法
1.1研究对象研究对象共443 例，其中男性278 例，女性165 例，年龄25～84岁，均为右江民族医学院附属医院体检中心健康体检者，通过各项血液和影像学检查，未发现肿瘤以及肝脏、肾脏、心脑血管和神经系统疾病，排除遗传病家族史。所有研究对象均为相互间无血缘关系的广西地区人群。
1.2研究方法
1.2.1基因组DNA提取用EDTA-K2抗凝的采血管采集体检者静脉血3 ml，放于-50℃冰箱保存备用。基因组DNA提取采用试剂盒离心柱法（TIANamp Blood DNA Kit），提取后存放在-50℃冰箱保存备用。
1.2.2引物设计与合成 在NCBI上查找并选取包含rs3748067位点的适宜长度DNA片段，输入网页Primer 3.0软件设计引物，得出序列交予上海天昊生物科技有限公司合成。rs3748067上游引物序列为：CACTCCTAGGGCCTGGCTTCTG，下游引物序列为：GGATGGAGCAGGATGGAGTGAA，延伸引物序列为：TTTTTTTTTTTTTTTTTTTGGGCTGAACTTTTCTCATACTTAAA。
1.2.3PCR扩增及测序 PCR扩增反应体系（20 μL）包含1x GC-I buffer（Takara.），3.0 mM Mg2+，0.3 mM dNTP，1 U HotStarTaq polymerase （Qiagen Inc.），1 μL 样本DNA和1 μL多重PCR引物，不足的体积用灭菌双蒸水补充。PCR产物用5 U SAP酶和2 U Exonuclease Ⅰ酶纯化后用SNaPshot Multiplex Kit （ABI）进行延伸反应，延伸产物加入1 U SAP酶纯化后上ABI3730XL测序仪测序，测序原始数据用GeneMapper 4.1（Applied Biosystems Co.，Ltd.，USA）分析。
1.3统计学方法统计学计算在SPSS 17.0软件上完成。基因型和等位基因的频率用直接计数法计算。基因型和等位基因数据属于计数资料，不同组间基因型和等位基因频率的比较分别用行×列表χ2检验和四格表χ2检验，检验水准：α=0.05。
2结果
2.1IL-17A基因rs3748067位点分型 IL-17A基因rs3748067位点PCR扩增产物大小为287 bp。测序结果表明，rs3748067位点包含GG、GA和AA三种基因型，其频率分别为82.2%、17.4%和0.4%，G和A等位基因频率分别为90.9%和9.1%。基因测序进一步证实我们的结果。见图1。
图A、B、C箭头指向分别表示GG、GA和AA基因型。
2.2IL-17A基因rs3748067位点多态性在不同性别间的比较 经检验，广西人群IL-17A基因rs3748067位点基因型数据符合哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）法则（P= 0.33），表明本次实验所选研究对象具有群体代表性。IL-17A基因rs3748067位点基因型和等位基因频率在广西人群不同性别间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.3IL-17A基因rs3748067位点基因型和等位基因频率与其他不同种族和地区人群的比较广西人群IL-17A基因rs3748067位点基因型和等位基因频率与HapMap-JPT、HapMap-YRI和HapMap-GIH人群比较差异有统计学意义（P<0.01），然而与HapMap-CHB人群比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2和表3。
3讨论
编码IL-17A的基因位于6号染色体短臂上（6p12.2），包含3个外显子。国际人类基因组单体型图计划扫描发现，IL-17A基因存在多个功能性SNPs位点，这些位点多态性改变可能会引起IL-17A编码活性及IL-17A基因相关疾病遗传易感性发生改变，导致IL-17A相关疾病的发生和发展。最近研究表明，IL-17A基因rs3748067 SNP与胃癌、肺结核、冠心病、尘肺、布鲁氏菌感染以及溃疡性结肠炎等疾病的遗传易感性相关，引起人们广泛关注[10～15]。然而，基因多态性可因地理位置、环境、饮食和生活习惯以及种族不同呈现不同程度差异，而同一SNP位点在不同种族、地区人群间对疾病遗传易感性的影响也表现出很大区别。例如，Vazgiourakis等[16]在希腊进行的病例对照研究中发现，CD40基因rs4810485位点基因型和等位基因在SLE组和对照组间比较差异有统计学意义，T等位基因降低了希腊人SLE的患病风险（OR=0.65，95% CI 0.54～0.79）。然而Piotrowski等[17]人却在波兰进行的病例对照研究中发现，rs4810485基因型和等位基因频率在SLE组和对照组间比较差异无统计学意义。由此可见，不同种族和地区人群间正常人群基因多态性研究可为我们提供这些地区人群的遗传背景资料，为与之相关疾病的遗传多态性研究提供基础理论依据和数据支持。
本研究发现，IL-17A基因rs3748067位点SNP在广西人群不同性别间比较差异无统计学意义，表明rs3748067位点SNP在同一人群无性别间差异。进一步将广西人群数据与国际人类基因组单体型图计划公布的HapMap-CHB、HapMap-JPT、HapMap-YRI、HapMap-GIH人群比较发现，广西人群rs3748067基因型和等位基因频率与HapMap-JPT、HapMap-YRI、HapMap-GIH人群比较差异均有统计学意义（P<0.01），然而与HapMap-CHB人群比较差异无统计学意义。广西人群rs3748067 G等位基因频率，与同一种族的HapMap-CHB人群G等位基因頻率相近，然而与HapMap-JPT、HapMap-YRI以及HapMap-GIH人群的G等位基因频率相差较大。HapMap-JPT、HapMap-YRI、HapMap-GIH和广西人群属于不同种族，地理位置和亲缘关系远，且在饮食和生活习惯上存在较大差异，这可能是造成他们之间遗传差异较大的原因。而HapMap-HCB人群与广西人群虽在饮食和生活习惯以及气候上有较大差别，但二者属同一种族，且地理位置和亲缘关系较近，因此二者遗传差异较小。以上基因型和等位基因的分析结果均与“亲缘关系越近，基因型的分布差异越小”的遗传定律吻合。 隨着人类基因组计划的完成，基因多态性的研究更多地趋向于局部的、多民族和多地区的分散研究。基因多态研究的展开在解释不同群体、个体对疾病特别是对复杂疾病的易感性和对各种药物的耐受性以及对环境因子反应的表型差异方面起着很大的作用。本研究发现，广西人群存在IL-17A基因rs3748067遗传多态性，其基因型和等位基因频率与不同种族、地区人群比较存在不同程度的差异。广西人群IL-17A基因rs3748067遗传多态性的研究将为群体遗传学和IL-17A基因相关疾病的研究提供参考资料，同时可为广西地区建立区域基因数据库贡献一份力量。
参考文献
[1] Rouvier E，Luciani MF，Mattei MG，et al.CTLA-8，cloned from an activated T cell，bearing AU-rich messenger RNA instability sequences，and homologous to a herpesvirus saimiri gene[J].J Immunol，1993，150（12）：5445-5456.
[2] Beringer A，Noack M，Miossec P.IL-17 in Chronic Inflammation：From Discovery to Targeting[J].Trends Mol Med，2016，22（3）：230-241.
[3] Ryu H，Chung Y.Regulation of IL-17 in atherosclerosis and related autoimmunity[J].Cytokine，2015，74（2）：219-227.
[4] Kim BS，Park YJ，Chung Y.Targeting IL-17 in autoimmunity and inflammation[J].Arch Pharm Res，2016，39（11）：1537-1547.
[5] Chang SH，Park H，Dong C.Act1 adaptor protein is an immediate and essential signaling component of interleukin-17 receptor[J].J Biol Chem，2006，281（47）：35603-35607.
[6] Chen J，Deng Y，Zhao J，et al.The polymorphism of IL-17 G-152A was associated with childhood asthma and bacterial colonization of the hypopharynx in bronchiolitis[J].J Clin Immunol，2010，30（4）：539-545.
[7] Kadkhodazadeh M，Baghani Z，Ebadian AR，et al.IL-17 gene polymorphism is associated with chronic periodontitis and peri-implantitis in Iranian patients：a cross-sectional study[J].Immunol Invest，2013，42（2）：156-163.
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[9] Vuononvirta J，Peltola V，Ilonen J，et al.The Gene Polymorphism of IL-17 G-152A is Associated with Increased Colonization of Streptococcus pneumoniae in Young Finnish Children[J].Pediatr Infect Dis J，2015，34（9）：928-932.
[10] Wang N，Yang J，Lu J，et al.IL-17 gene polymorphism is associated with susceptibility to gastric cancer[J].Tumour Biol，2014，35（10）：10025-10030.
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[16] Vazgiourakis VM，Zervou MI，Choulaki C，et al.A common SNP in the CD40 region is associated with systemic lupus erythematosus and correlates with altered CD40 expression：implications for the pathogenesis[J].Ann Rheum Dis，2011，70（12）：2184-2190.
[17] Piotrowski P，Lianeri M，Wudarski M，et al.Single nucleotide polymorphism of CD40 region and the risk of systemic lupus erythematosus[J].Lupus，2013，22（3）：233-237.
【关键词】IL-17A；基因多态；种族
中图分类号：R394文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.04.001
【Abstract】ObjectiveTo explore the distribution characteristics of SNPs（single nucleotide polymorphisms）of IL-17A（Interleukin-17A）in gene rs3748067 locus in Guangxi population，and to compare its genotype and allele frequency among populations with different races and regions.MethodsThe SNPs in rs3748067 locus among 443 people in Guangxi was detected by SNaPshot SNP and DNA sequencing methods.Then their genotype and allele frequency were compared with HapMap-CHB，HapMap-JPT，HapMap-YRI and HapMap-GIH published by international HapMap（Haplotype map）project.ResultsGG，GA and AA genotypes existed in rs3748067 locus，and the frequency of them was 82.2%，17.4% and 0.4% respectively，and the frequency of G and A allele was 90.9% and 9.1% respectively.The genotype and allele frequencies of IL-17A gene at rs3748067 locus in Guangxi population were not statistically different between the same races（P>0.05）.Difference of the genotype and allele frequencies of IL-17A gene at rs3748067 locus between Guangxi population and HapMap-CHB population was not statistically significant（P>0.05），however，that of the genotype and allele frequencies of IL-17A gene at rs3748067 locus between Guangxi population and HapMap-JPT，HapMap-YRI and HapMap-GIH populations was statistically significant（P<0.01）.ConclusionThere is a polymorphism of IL-17A at gene rs3748067 in Guangxi population，with different levels of difference while comparing with other races and regions.And the difference may be one of the factors that causes difference of clinical manifestations and morbidity of IL-17A gene related diseases in populations among different races and region.
【Key words】IL-17A；genetic polymorphism；race
白细胞介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A）为IL-17家族成员之一，同时也是最早被发现的成员[1]。辅助T细胞Th17为IL-17A的主要分泌细胞，此外IL-17A还广泛表达于中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞、γδ-T细胞和NK细胞等多种免疫、炎症相关细胞中[2～3]。IL-17A通过与其异二聚体受体IL-17RA-IL-17RC结合发挥生物学作用，被活化后的IL-17RA-IL-17RC二聚体通过核因子KB 激活剂1（ACT1）激活NF-kB信号通路，引起促炎症因子（IL-1、IL-6、TNF 和 IL-8）、细胞集落刺激因子（G-CSF）以及CXCL1、CXCL2 和 CXCL8等趋化因子的释放[4～5]，在系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病以及多发性硬化等多种自身免疫和炎症相关疾病的发病中发挥重要作用[3]。IL-17A调节异常与多种免疫和炎症疾病发病相关，然而，其具体机制目前尚未被完全阐明。近年来研究发现，IL-17A基因SNPs与儿童链球菌肺炎、肺结核、牙周炎、哮喘和动脉粥样硬化等免疫炎症相关疾病以及胃癌等发病相关[6～10]。目前，广西人群IL-17A基因rs3748067多态性的研究尚未见文献报道。因此，我们利用SNaPshot SNP分型技术和DNA测序法检测rs3748067多态性，并将所得结果与国际人类基因组单体型图（Haplotype map，HapMap）计划公布的不同种族和地区人群的结果比较，分析不同种族和地区人群间rs3748067多态性的分布差异，旨在为后期IL-17A基因相关疾病的研究和群体遗传学研究提供参考。 1对象与方法
1.1研究对象研究对象共443 例，其中男性278 例，女性165 例，年龄25～84岁，均为右江民族医学院附属医院体检中心健康体检者，通过各项血液和影像学检查，未发现肿瘤以及肝脏、肾脏、心脑血管和神经系统疾病，排除遗传病家族史。所有研究对象均为相互间无血缘关系的广西地区人群。
1.2研究方法
1.2.1基因组DNA提取用EDTA-K2抗凝的采血管采集体检者静脉血3 ml，放于-50℃冰箱保存备用。基因组DNA提取采用试剂盒离心柱法（TIANamp Blood DNA Kit），提取后存放在-50℃冰箱保存备用。
1.2.2引物设计与合成 在NCBI上查找并选取包含rs3748067位点的适宜长度DNA片段，输入网页Primer 3.0软件设计引物，得出序列交予上海天昊生物科技有限公司合成。rs3748067上游引物序列为：CACTCCTAGGGCCTGGCTTCTG，下游引物序列为：GGATGGAGCAGGATGGAGTGAA，延伸引物序列为：TTTTTTTTTTTTTTTTTTTGGGCTGAACTTTTCTCATACTTAAA。
1.2.3PCR扩增及测序 PCR扩增反应体系（20 μL）包含1x GC-I buffer（Takara.），3.0 mM Mg2+，0.3 mM dNTP，1 U HotStarTaq polymerase （Qiagen Inc.），1 μL 样本DNA和1 μL多重PCR引物，不足的体积用灭菌双蒸水补充。PCR产物用5 U SAP酶和2 U Exonuclease Ⅰ酶纯化后用SNaPshot Multiplex Kit （ABI）进行延伸反应，延伸产物加入1 U SAP酶纯化后上ABI3730XL测序仪测序，测序原始数据用GeneMapper 4.1（Applied Biosystems Co.，Ltd.，USA）分析。
1.3统计学方法统计学计算在SPSS 17.0软件上完成。基因型和等位基因的频率用直接计数法计算。基因型和等位基因数据属于计数资料，不同组间基因型和等位基因频率的比较分别用行×列表χ2检验和四格表χ2检验，检验水准：α=0.05。
2结果
2.1IL-17A基因rs3748067位点分型 IL-17A基因rs3748067位点PCR扩增产物大小为287 bp。测序结果表明，rs3748067位点包含GG、GA和AA三种基因型，其频率分别为82.2%、17.4%和0.4%，G和A等位基因频率分别为90.9%和9.1%。基因测序进一步证实我们的结果。见图1。
图A、B、C箭头指向分别表示GG、GA和AA基因型。
2.2IL-17A基因rs3748067位点多态性在不同性别间的比较 经检验，广西人群IL-17A基因rs3748067位点基因型数据符合哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）法则（P= 0.33），表明本次实验所选研究对象具有群体代表性。IL-17A基因rs3748067位点基因型和等位基因频率在广西人群不同性别间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.3IL-17A基因rs3748067位点基因型和等位基因频率与其他不同种族和地区人群的比较广西人群IL-17A基因rs3748067位点基因型和等位基因频率与HapMap-JPT、HapMap-YRI和HapMap-GIH人群比较差异有统计学意义（P<0.01），然而与HapMap-CHB人群比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2和表3。
3讨论
编码IL-17A的基因位于6号染色体短臂上（6p12.2），包含3个外显子。国际人类基因组单体型图计划扫描发现，IL-17A基因存在多个功能性SNPs位点，这些位点多态性改变可能会引起IL-17A编码活性及IL-17A基因相关疾病遗传易感性发生改变，导致IL-17A相关疾病的发生和发展。最近研究表明，IL-17A基因rs3748067 SNP与胃癌、肺结核、冠心病、尘肺、布鲁氏菌感染以及溃疡性结肠炎等疾病的遗传易感性相关，引起人们广泛关注[10～15]。然而，基因多态性可因地理位置、环境、饮食和生活习惯以及种族不同呈现不同程度差异，而同一SNP位点在不同种族、地区人群间对疾病遗传易感性的影响也表现出很大区别。例如，Vazgiourakis等[16]在希腊进行的病例对照研究中发现，CD40基因rs4810485位点基因型和等位基因在SLE组和对照组间比较差异有统计学意义，T等位基因降低了希腊人SLE的患病风险（OR=0.65，95% CI 0.54～0.79）。然而Piotrowski等[17]人却在波兰进行的病例对照研究中发现，rs4810485基因型和等位基因频率在SLE组和对照组间比较差异无统计学意义。由此可见，不同种族和地区人群间正常人群基因多态性研究可为我们提供这些地区人群的遗传背景资料，为与之相关疾病的遗传多态性研究提供基础理论依据和数据支持。
本研究发现，IL-17A基因rs3748067位点SNP在广西人群不同性别间比较差异无统计学意义，表明rs3748067位点SNP在同一人群无性别间差异。进一步将广西人群数据与国际人类基因组单体型图计划公布的HapMap-CHB、HapMap-JPT、HapMap-YRI、HapMap-GIH人群比较发现，广西人群rs3748067基因型和等位基因频率与HapMap-JPT、HapMap-YRI、HapMap-GIH人群比较差异均有统计学意义（P<0.01），然而与HapMap-CHB人群比较差异无统计学意义。广西人群rs3748067 G等位基因频率，与同一种族的HapMap-CHB人群G等位基因頻率相近，然而与HapMap-JPT、HapMap-YRI以及HapMap-GIH人群的G等位基因频率相差较大。HapMap-JPT、HapMap-YRI、HapMap-GIH和广西人群属于不同种族，地理位置和亲缘关系远，且在饮食和生活习惯上存在较大差异，这可能是造成他们之间遗传差异较大的原因。而HapMap-HCB人群与广西人群虽在饮食和生活习惯以及气候上有较大差别，但二者属同一种族，且地理位置和亲缘关系较近，因此二者遗传差异较小。以上基因型和等位基因的分析结果均与“亲缘关系越近，基因型的分布差异越小”的遗传定律吻合。 隨着人类基因组计划的完成，基因多态性的研究更多地趋向于局部的、多民族和多地区的分散研究。基因多态研究的展开在解释不同群体、个体对疾病特别是对复杂疾病的易感性和对各种药物的耐受性以及对环境因子反应的表型差异方面起着很大的作用。本研究发现，广西人群存在IL-17A基因rs3748067遗传多态性，其基因型和等位基因频率与不同种族、地区人群比较存在不同程度的差异。广西人群IL-17A基因rs3748067遗传多态性的研究将为群体遗传学和IL-17A基因相关疾病的研究提供参考资料，同时可为广西地区建立区域基因数据库贡献一份力量。
参考文献
[1] Rouvier E，Luciani MF，Mattei MG，et al.CTLA-8，cloned from an activated T cell，bearing AU-rich messenger RNA instability sequences，and homologous to a herpesvirus saimiri gene[J].J Immunol，1993，150（12）：5445-5456.
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[4] Kim BS，Park YJ，Chung Y.Targeting IL-17 in autoimmunity and inflammation[J].Arch Pharm Res，2016，39（11）：1537-1547.
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