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关键词：雌激素；中药调节；内分泌-免疫网络；综述
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2012.03.050
中图分类号：R28 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）03-0101-03
内分泌-免疫网络是整体性地维护机体稳态的重要物质体系，从整体水平上维持机体稳态及正常生理功能。内分泌系统对免疫系统的调控主要通过激素与免疫组织器官上存在的相应受体结合等途径，免疫系统则通过免疫应答反应产生的各种生物活性分子实现对神经内分泌系统的反馈调节，形成内分泌与免疫系统之间的双重调节作用。这与中药的双向调节作用相一致。补益类中药，尤其是补肾中药能补虚纠偏，增强免疫功能，改善围绝经期症状。这些中药可通过提高雌二醇（E2）水平、激活雌激素受体（ER）等途径作用于机体，还可经过方药的配伍组合，实现多途径、多层次、多靶点的整体调节，从而改善生殖内分泌-免疫系统功能。笔者现从中药作用机制角度，对近年来雌激素效应性中药影响内分泌-免疫网络的研究作一综述。
1 有关概念与分类
1.1 雌激素的概念和分类
雌激素是由脊椎动物的卵巢、睾丸、胎盘或肾上腺皮质产生的十八碳固醇类激素。绝大部分哺乳动物的主要雌激素是17β-E2，其他重要的雌激素有雌三醇和雌酮。E2可调节女性特征、附属性器官成熟和月经-排卵周期，促进乳腺导管系统产生。
1.2 植物雌激素的概念和分类
植物中可以与哺乳动物及人类的ER结合并将其激活的，与E2化学结构相似的一类化合物被称为植物雌激素。这些化学成分包括黄酮类、香豆素类、木脂素类、查耳酮类、二苯乙烯类、三萜类、甾醇类和环肽类等8类化合物[1]。除了植物中天然存在着的植物雌激素以外，一些植物雌激素还可以由被食入的植物成分在体内经肠道细菌的作用转化而成[2]。
2 中药在内分泌-免疫网络调节中雌激素效应性作用
2.1 提高机体雌激素水平
由熟地黄、山药、山茱萸、菟丝子、淫羊藿、丹参组成的补肾复方可使卵巢衰老大鼠升高的睾酮（T）、促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）水平下降，同时显著提高血清E2、孕酮（P）水平，使E2/T比值显著升高，重建卵巢与垂体之间的负反馈关系，使血中激素建立新的平衡状态[14]。吕氏等[15]的研究支持这一结论，巢白金红杞胶囊对受试动物的卵巢功能提高建立在血清FSH、LH水平下降和垂体系数不改变的前提下，对衰老卵巢的分泌功能具有延缓或一定程度逆转衰老的活性作用。染料木素、白藜芦醇和根皮素对子宫的雌激素样作用明显弱于E2，提示这可能正是植物雌激素的突出优点[16]。以补骨脂和小茴香为主的雌激素样作用中药复方可显著升高卵巢切除大鼠的E2浓度并降低LH浓度，显著增加下丘脑前视区（HPO）的ERs含量，且可降低HPO的β内啡肽（β-EP）含量[17]。更年青胶囊能提高E2水平，降低FSH、LH水平，从而改善围绝经期综合征患者精神状态，增强记忆[18]。
2.2 激活雌激素受体表达
研究表明，补肾中药对雄性大鼠神经系统ERβ表达有肯定的影响。淫羊藿、女贞子均对雄性SD大鼠皮质顶叶和（或）杏仁核ERβ表达有增强作用（P<0.01，P<0.05）；淫羊藿和女贞子均有效促进了ERβ蛋白的表达；葛根素不仅能提高去卵巢大鼠血清E2水平，还能增加子宫ERα的表达，具有雌激素样作用[19-20]。淫羊藿、肉苁蓉等7味补肾中药的醇提和水煎液可直接作用于松质骨中ER，通过增加其mRNA的表达影响调节骨代谢[21]。补肾益气活血汤对E2、P4水平无明显影响，对孕酮受体（PR）表达也无明显影响，但有轻度促进ERα表达作用，其发动蜕膜化和促进着床有可能是通过增强其受体作用而实现的[22]。熟地黄、泽泻等组成的补肾中药能上调去势后动物主动脉、下丘脑ER mRNA的表达及垂体ER mRNA的表达，并提高其与配体的结合能力[23]。
2.3 间接雌激素效应性作用
更年康在治疗骨质疏松方面可以达到雌激素替代治疗同样的疗效，在调节内分泌方面，并不使血清雌激素水平升高，而可使FSH、LH水平降低，从而降低子宫内膜癌和乳腺癌的发生率，并且在调节免疫力方面优于激素替代[24]。内异方可降低子宫内膜异位症大鼠垂体泌乳素（PRL）和血E2的水平，提高下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的含量，通过多个环节来调节下丘脑-垂体-卵巢生殖内分泌轴，缩小异位病灶；酸枣仁、桑椹子、牡蛎、核桃仁、百合等中药组成的复方临床治疗妇女围绝经期综合征有效的机理并非直接补充外源性雌激素，而是整体调节患者内分泌、免疫功能，并可能通过多种途径改善围绝经期妇女临床症状[25-26]。益精活血促孕湯能增厚子宫内膜，明显提高受孕率[27]。
2.4 中药在内分泌-免疫网络中对免疫系统的作用
机体的免疫系统对辐射高度敏感，染料木素有较强的辐射防护能力，可通过激活ERβ途径，促进受照小鼠非特异性免疫功能的恢复和细胞免疫功能的维持[21]。黄芪、当归、肉苁蓉、补骨脂、蛇床子等组成的中药复方通过非卵巢途径作用于生殖系统而增加子宫重量，并显著增强去势动物内分泌、免疫功能，提示其整体调节患者内分泌、免疫功能，并通过多种途径改善围绝经期妇女临床症状[23]。更年康在治疗骨质疏松方面可以达到雌激素替代治疗同样的疗效，在调节免疫力方面优于激素替代[24]。酸枣仁、桑椹子、牡蛎、核桃仁、百合等中药组成的复方除了通过非卵巢途径作用于其生殖系统而增加其子宫重量外，还能显著增加去势动物部分内分泌、免疫器官重量；补肾调经方具有提高无排卵大鼠总抗氧化能力的作用[26-28]。生脉成骨胶囊可提高小鼠的非特异性免疫功能，提高免疫器官的重量（脾、胸腺），有对抗免疫功能低下的作用；可提高溶血素含量，提高淋巴母细胞、过渡态淋巴细胞的百分率及淋巴细胞的转化率，对细胞免疫和体液免疫功能具有促进作用，从而起到增强机体免疫功能的作用[29]。从中药中分离得到的一些多糖（如枸杞多糖、香菇多糖、云芝多糖、茯苓多糖、猪苓多糖、银耳多糖、红芪多糖、人参多糖以及海藻多糖等）具有显著的免疫增强作用和抗肿瘤作用[30]。补肾清利方加减治疗慢性肾盂肾炎，可明显降低本病的复发率，增加尿分泌型免疫球蛋白A的分泌，改善雌激素功能状态，提高局部抵抗力[31]。 3 机制探讨
内分泌-免疫网络是20世纪对生物体自身调控机制研究中最引人注目的热点之一，内分泌-免疫网络学说的产生，说明现代医学在注重局部微观研究的同时，也逐步走向对机体整体调控的探讨。将内分泌、免疫二者有机结合起来，整合了机体最重要的两大功能系统的相互调节关系，为从分子水平认识机体整体功能提供了有意义的研究模式，而且，在生物医学范围内深化了对疾病发生机理的认识，该网络中任何环节的紊乱均不可避免地影响其他系统的功能，从而导致相关疾病的产生。
中医学历来非常重视人体本身的统一性、完整性及其与自然界的相互关系，认为人体是一个有机整体，构成人体的各个脏器、组织或器官，在功能上是不可分割的。这种机体自身整体性的思想，在中医生理、病理、诊法、辨证、治疗等各个方面无不体现。与中医整体观念极为相似的是，内分泌-免疫网络学说提出：内分泌、免疫两大系统除了各自独具的经典内容外，共同担负着控制机体内基本生命活动的重要作用，包括呼吸、循环、消化、泌尿生殖和防御。故内分泌-免疫网络调节与中医整体观具有一致性。
内分泌-免疫网络是整体性维护机体稳态的重要物质体系。研究表明，补益类中药及其复方或某些补益中药的天然活性成分提高免疫功能的作用是通过该网络而起整体性调节作用的[32]。人类由于衰老、应激，以及医源性的应用糖皮质激素，造成神经内分泌免疫功能的紊乱，破坏机体整体性稳态而引发一系列疾病，因此，对内分泌-免疫网络的调控便成为极为重要的课题，越来越多的研究发现补益类中药的活性成分可作用于该网络，显示出中医药对内分泌-免疫网络调控的优势和具有可挖掘的潜力。
中药雌激素样作用并不一定是通过与ER结合而发挥，即具有类雌激素样作用中药并不一定含有植物雌激素，其作用机制可能是通过影响内源性雌激素分泌及代谢、作用于下丘脑-垂体性腺轴、调节免疫系统、神经递质和其他相关因子而实现的。此外，中药进入体内后，部分药物成分经肠道细菌的转化会发生代谢，也有可能是这些代谢产物产生了雌激素样作用[33]。
参考文献：
[1] 何明，胡昌奇.植物性雌激素的研究进展[J].中成药，1999，21（1）：42-45.
[2] Davis SR， Dalais FS， Simpson ER， et al. Phytoestrogens in health and disease[J]. Recent Progress in Hormeone Research，1999，54：185-210.
[3] 于杰，赵丕文，牛建昭，等.芒柄花素的植物雌激素作用研究[J].中国中药杂志，2010，35（22）：3060-3063.
[4] 赵丕文，牛建昭，王继峰，等.6种中药活性成分植物雌激素作用的比较研究[J].中国药学杂志，2007，42（24）：1852-1855.
[5] Miksicek RK. Estrogenic flavonoids：structural requirements for biological activity[J]. Proceedings of the society for Experimental Biology and medicine，1995，208（1）：44-50.
[6] Usui T. Pharmaceutical prospects of phytoextrogens[J]. Endocr J，2006，53（1）：7-20.
[7] 陈家源，牙启康，卢文杰，等.中药肉桂的研究概况[J].广西医学， 2009，31（6）：872-874.
[8] Moon YJ， Wang X， Morris ME. Dietary flavonoids：effects on xenobiotic and carcinogen metabolism[J]. Toxicol In Vitro，2006， 20（2）：187-210.
[9] 宋万志，肖培根.中国五味子科药用植物及其木脂素成分[J].中草药， 1982，13（1）：40.
[10] 江涛涛，欧阳臻，缪亚东，等.大孔树脂吸附纯化何首乌中二苯乙烯苷的研究[J].中国中药杂志，2006，31（8）：646-649.
[11] 刘育辰，王文全，郭洪祝.甘草中三萜类化合物的生物转化研究进展[J].中药材，2010，33（3）：477-482.
[12] 何明，胡昌奇.植物雌激素的研究进展[J].中成药，1999，21（1）：42-45.
[13] 杨亚滨.抗肿瘤活性成分、环肽类成分和中药质量标准的研究[D].昆明：中国科学院昆明植物研究所，2003.
[14] 丁原全，万绍辉，王翠霞，等.补肾复方对围绝经期卵巢衰老大鼠血清性激素水平的影响[J].中国老年学杂志，2009，29（21）：2780-2781.
[15] 吕晔，马红，谭贝加，等.巢白金红杞胶囊对衰老大鼠卵巢功能的提高作用[J].海南医学院学报，2009，15（12）：1481-1484.
[16] 杨丽娜，段颖，张英福，等.雌激素及植物雌激素对去卵巢大鼠子宫组织VEGF表达和形态的影響[J].中国药理学通报，2009，25（8）：1041- 1044.
[17] 刘兆平，李文仙，于波，等.雌激素样作用中药复方对卵巢切除大鼠雌激素受体和β-内啡肽的影响[J].第三军医大学学报，2004，26（14）：1261-1264.
[18] 景苏玉，魏美娟.围绝经期妇女的记忆商与雌激素及补肾中药之间关系的临床研究[J].中国中西医结合杂志，2002，22（7）：494-495.
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2012.03.050
中图分类号：R28 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）03-0101-03
内分泌-免疫网络是整体性地维护机体稳态的重要物质体系，从整体水平上维持机体稳态及正常生理功能。内分泌系统对免疫系统的调控主要通过激素与免疫组织器官上存在的相应受体结合等途径，免疫系统则通过免疫应答反应产生的各种生物活性分子实现对神经内分泌系统的反馈调节，形成内分泌与免疫系统之间的双重调节作用。这与中药的双向调节作用相一致。补益类中药，尤其是补肾中药能补虚纠偏，增强免疫功能，改善围绝经期症状。这些中药可通过提高雌二醇（E2）水平、激活雌激素受体（ER）等途径作用于机体，还可经过方药的配伍组合，实现多途径、多层次、多靶点的整体调节，从而改善生殖内分泌-免疫系统功能。笔者现从中药作用机制角度，对近年来雌激素效应性中药影响内分泌-免疫网络的研究作一综述。
1 有关概念与分类
1.1 雌激素的概念和分类
雌激素是由脊椎动物的卵巢、睾丸、胎盘或肾上腺皮质产生的十八碳固醇类激素。绝大部分哺乳动物的主要雌激素是17β-E2，其他重要的雌激素有雌三醇和雌酮。E2可调节女性特征、附属性器官成熟和月经-排卵周期，促进乳腺导管系统产生。
1.2 植物雌激素的概念和分类
植物中可以与哺乳动物及人类的ER结合并将其激活的，与E2化学结构相似的一类化合物被称为植物雌激素。这些化学成分包括黄酮类、香豆素类、木脂素类、查耳酮类、二苯乙烯类、三萜类、甾醇类和环肽类等8类化合物[1]。除了植物中天然存在着的植物雌激素以外，一些植物雌激素还可以由被食入的植物成分在体内经肠道细菌的作用转化而成[2]。
2 中药在内分泌-免疫网络调节中雌激素效应性作用
2.1 提高机体雌激素水平
由熟地黄、山药、山茱萸、菟丝子、淫羊藿、丹参组成的补肾复方可使卵巢衰老大鼠升高的睾酮（T）、促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）水平下降，同时显著提高血清E2、孕酮（P）水平，使E2/T比值显著升高，重建卵巢与垂体之间的负反馈关系，使血中激素建立新的平衡状态[14]。吕氏等[15]的研究支持这一结论，巢白金红杞胶囊对受试动物的卵巢功能提高建立在血清FSH、LH水平下降和垂体系数不改变的前提下，对衰老卵巢的分泌功能具有延缓或一定程度逆转衰老的活性作用。染料木素、白藜芦醇和根皮素对子宫的雌激素样作用明显弱于E2，提示这可能正是植物雌激素的突出优点[16]。以补骨脂和小茴香为主的雌激素样作用中药复方可显著升高卵巢切除大鼠的E2浓度并降低LH浓度，显著增加下丘脑前视区（HPO）的ERs含量，且可降低HPO的β内啡肽（β-EP）含量[17]。更年青胶囊能提高E2水平，降低FSH、LH水平，从而改善围绝经期综合征患者精神状态，增强记忆[18]。
2.2 激活雌激素受体表达
研究表明，补肾中药对雄性大鼠神经系统ERβ表达有肯定的影响。淫羊藿、女贞子均对雄性SD大鼠皮质顶叶和（或）杏仁核ERβ表达有增强作用（P<0.01，P<0.05）；淫羊藿和女贞子均有效促进了ERβ蛋白的表达；葛根素不仅能提高去卵巢大鼠血清E2水平，还能增加子宫ERα的表达，具有雌激素样作用[19-20]。淫羊藿、肉苁蓉等7味补肾中药的醇提和水煎液可直接作用于松质骨中ER，通过增加其mRNA的表达影响调节骨代谢[21]。补肾益气活血汤对E2、P4水平无明显影响，对孕酮受体（PR）表达也无明显影响，但有轻度促进ERα表达作用，其发动蜕膜化和促进着床有可能是通过增强其受体作用而实现的[22]。熟地黄、泽泻等组成的补肾中药能上调去势后动物主动脉、下丘脑ER mRNA的表达及垂体ER mRNA的表达，并提高其与配体的结合能力[23]。
2.3 间接雌激素效应性作用
更年康在治疗骨质疏松方面可以达到雌激素替代治疗同样的疗效，在调节内分泌方面，并不使血清雌激素水平升高，而可使FSH、LH水平降低，从而降低子宫内膜癌和乳腺癌的发生率，并且在调节免疫力方面优于激素替代[24]。内异方可降低子宫内膜异位症大鼠垂体泌乳素（PRL）和血E2的水平，提高下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的含量，通过多个环节来调节下丘脑-垂体-卵巢生殖内分泌轴，缩小异位病灶；酸枣仁、桑椹子、牡蛎、核桃仁、百合等中药组成的复方临床治疗妇女围绝经期综合征有效的机理并非直接补充外源性雌激素，而是整体调节患者内分泌、免疫功能，并可能通过多种途径改善围绝经期妇女临床症状[25-26]。益精活血促孕湯能增厚子宫内膜，明显提高受孕率[27]。
2.4 中药在内分泌-免疫网络中对免疫系统的作用
机体的免疫系统对辐射高度敏感，染料木素有较强的辐射防护能力，可通过激活ERβ途径，促进受照小鼠非特异性免疫功能的恢复和细胞免疫功能的维持[21]。黄芪、当归、肉苁蓉、补骨脂、蛇床子等组成的中药复方通过非卵巢途径作用于生殖系统而增加子宫重量，并显著增强去势动物内分泌、免疫功能，提示其整体调节患者内分泌、免疫功能，并通过多种途径改善围绝经期妇女临床症状[23]。更年康在治疗骨质疏松方面可以达到雌激素替代治疗同样的疗效，在调节免疫力方面优于激素替代[24]。酸枣仁、桑椹子、牡蛎、核桃仁、百合等中药组成的复方除了通过非卵巢途径作用于其生殖系统而增加其子宫重量外，还能显著增加去势动物部分内分泌、免疫器官重量；补肾调经方具有提高无排卵大鼠总抗氧化能力的作用[26-28]。生脉成骨胶囊可提高小鼠的非特异性免疫功能，提高免疫器官的重量（脾、胸腺），有对抗免疫功能低下的作用；可提高溶血素含量，提高淋巴母细胞、过渡态淋巴细胞的百分率及淋巴细胞的转化率，对细胞免疫和体液免疫功能具有促进作用，从而起到增强机体免疫功能的作用[29]。从中药中分离得到的一些多糖（如枸杞多糖、香菇多糖、云芝多糖、茯苓多糖、猪苓多糖、银耳多糖、红芪多糖、人参多糖以及海藻多糖等）具有显著的免疫增强作用和抗肿瘤作用[30]。补肾清利方加减治疗慢性肾盂肾炎，可明显降低本病的复发率，增加尿分泌型免疫球蛋白A的分泌，改善雌激素功能状态，提高局部抵抗力[31]。 3 机制探讨
内分泌-免疫网络是20世纪对生物体自身调控机制研究中最引人注目的热点之一，内分泌-免疫网络学说的产生，说明现代医学在注重局部微观研究的同时，也逐步走向对机体整体调控的探讨。将内分泌、免疫二者有机结合起来，整合了机体最重要的两大功能系统的相互调节关系，为从分子水平认识机体整体功能提供了有意义的研究模式，而且，在生物医学范围内深化了对疾病发生机理的认识，该网络中任何环节的紊乱均不可避免地影响其他系统的功能，从而导致相关疾病的产生。
中医学历来非常重视人体本身的统一性、完整性及其与自然界的相互关系，认为人体是一个有机整体，构成人体的各个脏器、组织或器官，在功能上是不可分割的。这种机体自身整体性的思想，在中医生理、病理、诊法、辨证、治疗等各个方面无不体现。与中医整体观念极为相似的是，内分泌-免疫网络学说提出：内分泌、免疫两大系统除了各自独具的经典内容外，共同担负着控制机体内基本生命活动的重要作用，包括呼吸、循环、消化、泌尿生殖和防御。故内分泌-免疫网络调节与中医整体观具有一致性。
内分泌-免疫网络是整体性维护机体稳态的重要物质体系。研究表明，补益类中药及其复方或某些补益中药的天然活性成分提高免疫功能的作用是通过该网络而起整体性调节作用的[32]。人类由于衰老、应激，以及医源性的应用糖皮质激素，造成神经内分泌免疫功能的紊乱，破坏机体整体性稳态而引发一系列疾病，因此，对内分泌-免疫网络的调控便成为极为重要的课题，越来越多的研究发现补益类中药的活性成分可作用于该网络，显示出中医药对内分泌-免疫网络调控的优势和具有可挖掘的潜力。
中药雌激素样作用并不一定是通过与ER结合而发挥，即具有类雌激素样作用中药并不一定含有植物雌激素，其作用机制可能是通过影响内源性雌激素分泌及代谢、作用于下丘脑-垂体性腺轴、调节免疫系统、神经递质和其他相关因子而实现的。此外，中药进入体内后，部分药物成分经肠道细菌的转化会发生代谢，也有可能是这些代谢产物产生了雌激素样作用[33]。
参考文献：
[1] 何明，胡昌奇.植物性雌激素的研究进展[J].中成药，1999，21（1）：42-45.
[2] Davis SR， Dalais FS， Simpson ER， et al. Phytoestrogens in health and disease[J]. Recent Progress in Hormeone Research，1999，54：185-210.
[3] 于杰，赵丕文，牛建昭，等.芒柄花素的植物雌激素作用研究[J].中国中药杂志，2010，35（22）：3060-3063.
[4] 赵丕文，牛建昭，王继峰，等.6种中药活性成分植物雌激素作用的比较研究[J].中国药学杂志，2007，42（24）：1852-1855.
[5] Miksicek RK. Estrogenic flavonoids：structural requirements for biological activity[J]. Proceedings of the society for Experimental Biology and medicine，1995，208（1）：44-50.
[6] Usui T. Pharmaceutical prospects of phytoextrogens[J]. Endocr J，2006，53（1）：7-20.
[7] 陈家源，牙启康，卢文杰，等.中药肉桂的研究概况[J].广西医学， 2009，31（6）：872-874.
[8] Moon YJ， Wang X， Morris ME. Dietary flavonoids：effects on xenobiotic and carcinogen metabolism[J]. Toxicol In Vitro，2006， 20（2）：187-210.
[9] 宋万志，肖培根.中国五味子科药用植物及其木脂素成分[J].中草药， 1982，13（1）：40.
[10] 江涛涛，欧阳臻，缪亚东，等.大孔树脂吸附纯化何首乌中二苯乙烯苷的研究[J].中国中药杂志，2006，31（8）：646-649.
[11] 刘育辰，王文全，郭洪祝.甘草中三萜类化合物的生物转化研究进展[J].中药材，2010，33（3）：477-482.
[12] 何明，胡昌奇.植物雌激素的研究进展[J].中成药，1999，21（1）：42-45.
[13] 杨亚滨.抗肿瘤活性成分、环肽类成分和中药质量标准的研究[D].昆明：中国科学院昆明植物研究所，2003.
[14] 丁原全，万绍辉，王翠霞，等.补肾复方对围绝经期卵巢衰老大鼠血清性激素水平的影响[J].中国老年学杂志，2009，29（21）：2780-2781.
[15] 吕晔，马红，谭贝加，等.巢白金红杞胶囊对衰老大鼠卵巢功能的提高作用[J].海南医学院学报，2009，15（12）：1481-1484.
[16] 杨丽娜，段颖，张英福，等.雌激素及植物雌激素对去卵巢大鼠子宫组织VEGF表达和形态的影響[J].中国药理学通报，2009，25（8）：1041- 1044.
[17] 刘兆平，李文仙，于波，等.雌激素样作用中药复方对卵巢切除大鼠雌激素受体和β-内啡肽的影响[J].第三军医大学学报，2004，26（14）：1261-1264.
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