【摘 要】
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目的 反义核酸是一段与靶基因互补的单链寡核苷酸序列,通过与细胞内核酸杂交成双链结构抑制靶基因转录和翻译过程,从而调控基因表达.然而,无载体递送反义核酸跨膜能力较差且
【机 构】
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北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100191;北京盈科瑞创新医药股份有限公司,北京,102299
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目的 反义核酸是一段与靶基因互补的单链寡核苷酸序列,通过与细胞内核酸杂交成双链结构抑制靶基因转录和翻译过程,从而调控基因表达.然而,无载体递送反义核酸跨膜能力较差且寡核苷酸磷酸二酯键易被核酶水解.为提高反义核酸入胞效率,并对活性作用的发挥进行进一步优化,本课题主要从寻求高效低毒的载体系统及优化修饰策略入手对其进行研究.方法 本研究利用中性胞苷脂材(DNCA)混合阳离子脂质体(CLD)对反义核酸G3139包载递送,结合部分位点磷硫代(PS)修饰方式,考察不同修饰位点的序列活性与作用机制.结果 与结论 采用混合脂材包载能显著提高反义核酸G3139的抗MCF7/ADR细胞增殖能力,并发现9 ～16位(5'-端计算)区域内多位点(≥4)修饰物抗肿瘤活性较高.此外,G3139部分位点PS修饰物有效激活RNase H降解靶mRNA,并降低杂交双链Tm(DNA的熔解温度)值.结合转录组学与蛋白组学研究,确证减少PS修饰位点数可以降低反义核酸与非特异性靶标结合,从而降低毒副作用.
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