【摘 要】
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目的：基于腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，探讨古方黄芪散（HQS）调节自噬减轻小鼠肝脏脂肪变性改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）的作用机制。方法：通过数据库收集HQS主要化学成分以及NAFLD相关靶点，对交集靶点进行基因本体（GO）分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析、构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并进行体内实验验证。雄性
【基金项目】
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国家自然科学基金青年基金项目（81503375）；
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目的：基于腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，探讨古方黄芪散（HQS）调节自噬减轻小鼠肝脏脂肪变性改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）的作用机制。方法：通过数据库收集HQS主要化学成分以及NAFLD相关靶点，对交集靶点进行基因本体（GO）分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析、构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并进行体内实验验证。雄性C57BL/6J小鼠60只，适应性喂养一周后随机分为5组，每组12只。正常组（NCD）、模型组（HFD）、二甲双胍组(MET，0.25 g·kg-1)、黄芪散低剂量组(HQS-L，0.5 g·kg-1)和黄芪散高剂量组(HQS-H，1 g·kg-1)，采用高脂饮食（HFD）诱导C57BL/6J NAFLD小鼠模型，造模的同时灌胃给药13周，每天一次。通过检测随机血糖、血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（NEFA）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平和肝脏中TG含量；称量肝湿重并计算肝指数；采用苏木精-伊红（HE）染色、油红染色、透射电子显微镜（TEM）、实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）和蛋白免疫印迹法（Western blot）对C57BL/6J小鼠进行动物体内药效验证和机制探讨。结果：通过网络药理学分析，结合前期研究基础，预测HQS可能通过AMPK/mTOR自噬信号通路改善NAFLD。体内实验结果表明，与正常组相比，模型组小鼠随机血糖、体质量、血清中TC、LDL-C和NEFA、肝湿重、肝指数和肝脏TG含量显著升高（P＜0.01），小鼠肝脏增大，HE染色可见小鼠肝脏脂滴（LDs）大量空泡化，油红染色显示肝细胞脂肪堆积，透射电镜未见明显自噬体和自噬溶酶体，map1lc3a、map1lc3b、Prkaa1 mRNA表达和AMPK、p-AMPK、p-AMPK/AMPK蛋白表达显著下调（P＜0.01），LC3 II/I 、p-mTOR蛋白水平显著上调（P＜0.01）。与模型组相比，黄芪散低、高剂量组小鼠体质量、肝湿重、血清TG、NEFA水平显著降低（P＜0.05，P＜0.01），H＆E染色和油红染色显示肝脏病理改变得到改善，肝脏透射电镜可见少量自噬溶酶体和自噬小体；黄芪散低剂量组肝指数显著降低（P＜0.01），黄芪散高剂量组随机血糖、血清TC水平、肝脏TG含量显著降低（P＜0.05）；Western blot和Real-time PCR结果显示，黄芪散低、高剂量组map1lc3a、map1lc3b mRNA和LC3 II/I 、p-AMPK、p-AMPK/AMPK蛋白表达显著上调（P＜0.01），Stsqm1 mRNA和p62、p-mTOR蛋白表达显著下调（P＜0.05，P＜0.01）。结论：HQS可能通过AMPK/mTOR信号通路促进自噬和恢复自噬通量，减轻肝脏脂肪变性，从而改善NAFLD。
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