论文部分内容阅读
摘要：肾间质纤维化是各种病因导致ESRD的共同途径，通过对单味中药及其有效提取物、中药复方在防治肾间质纤维化的实验研究进行综述，发现中药能通过多种途径改善肾脏纤维化。
关键词：肾间质纤维化；单味中药；复方中药；实验研究
肾间质纤维化是所有慢性肾脏疾病发展至终末期肾脏病的最后共同的通路，也是各种慢性肾脏疾病主要的病理学表现之一。现代医学认为肾间质纤维化的形成是缓慢的动态发展过程，目前临床上缺乏有效可靠的抗纤维化治疗方法，而中医药防治肾间质纤维化具有相当的优势。传统中医理论中无与“肾间质纤维化”相对应的病名，根据其临床症状及病情发生发展过程，属于“虚劳”、“肾劳”、“肾风”、“腰痛”、“水肿”、“癃闭”、“关格”等范畴。根据慢性肾脏病的病机特点，认为正虚、毒浊、瘀血是导致慢性肾纤维化的重要病理因素，并制定为补脾益肾、祛湿泻浊、解毒活血为其治疗大法，故目前单味中药及其有效成分抗肾纤维化的研究多集中在具有：“补益、泻浊、活血化瘀”作用的中药。现将近年来中药防治肾纤维化的实验研究作一综述。
1单味中药及其有效成分的研究
1.1丹参
向清等[1]发现丹参可以减轻UUO大鼠肾小管间质病理改变，减少肾间质中TGF-β1、TSP-1的表达，增加VEGF表达，从而干预了肾纤维化的形成。何立群[2]发现丹参有效成分丹酚酸B能降低ANN大鼠尿NAG和β2-微球蛋白水平，減少Ⅲ型胶原、纤维连接蛋白（FN）、α-SMA在肾组织中的表达。
1.2大黄
秦建华[3]等发现大黄素可通过抑制TGF-β1分泌减轻IL-1β诱导的NRK52E细胞发生转分化。
1.3三七
杜月光[4]三七皂苷能改善糖尿病肾病模型大鼠肾功能指标，减少尿微量蛋白排出，可以降低TGF-β、PAI-1 mRNA在肾组织的表达。还有研究表明，三七总苷可阻断肾小管上皮细胞肌成纤维细胞的转分化，抑制金属蛋白酶1组织抑制剂（TIMP-1）的表达，从而改善肾间质纤维化，发挥肾保护功能作用[5]。
1.4川芎
吴小南[6]等研究表明，川芎嗪可以阻断高糖诱导的肾小管上皮细胞转分化，进而抑制肾间质纤维化，并且这种抑制作用与川芎嗪剂量存在依赖关系。
1.5红花
有研究[7-8]表明红花可以显著降低α-SMA、Ⅲ型胶原、FN、I型胶原蛋白在UUO 模型的梗阻侧肾组织中的表达。
1.6桃仁
桃仁能改善UUO 模型的梗阻侧肾组织的肾脏病理，降低尿NAG，保护肾小管功能。并且可能通过增强肾组织上皮细胞钙黏蛋白（E-cadherin）、减弱α-SMA和FN 的表达改善肾小管上皮细胞转分化，抑制NF-κB 和TNF-α、CTGF的表达而减缓肾间质纤维化病程进展[9]。
1.7冬虫夏草
郭山脉等[10]报道冬虫夏草能降低5/6肾切除大鼠的肾小球硬化指数，减少Ⅲ型胶原、FN 表达，明显抑制间质成纤维细胞增殖，减少ECM 聚积。
1.8黄芪
牟娜等[11]发现黄芪可能通过诱导HGF的高表达来降低TGF-β的表达，促使ECM 降解，以减缓ECM 积聚。左川等[12]通过实验发现黄芪能抑制肾间质炎细胞浸润，缓解小管间质损伤及小管萎缩，使肾间质胶原沉积减少，而有效缓解UUO 所致肾脏损害保护肾组织。
1.9汉防己
有研究表明汉防己甲素可通过减少TGF-β1的分泌，阻止上皮细胞转化成肌成纤维细胞，从而延缓肾间质纤维化[13]。
1.10积雪草
王亮亮等[14]报道积雪草可通过直接抑制肾小管上皮细胞中TGF-β1的表达、维持BMP-7 的表达来发挥抗肾间质纤维化的作用。张翥等[15]实验表明积雪草能抑制CTGF 表达，并且呈量效依赖关系。
1.11雷公藤多甙
雷公藤多苷可以通过减少蛋白尿、保护肾小管上皮细胞、抑制炎症，下调促纤维化因子TGF-β1 及下游因子Gremlin 的表达，上调抗纤维化因子BMP-7 的表达，从而改善肾间质纤维化[16]。
1.12黄蜀葵花
黄葵总黄酮可显著减轻大鼠UUO 术后的肾脏病变，降低肾组织CTGF 和OPN 的表达，上调肾组织中Smad7 和Smad 核转录共抑制因子SnoN 蛋白表达水平，延缓肾小管损伤及肾纤维化的进展[17]。
2复方的研究
2.1防己黄芪汤
防己黄芪汤是《金匮要略》中的经典方剂，具有益气固表，祛风除湿之功.俞东蓉等发现该方可下调UUO大鼠肾组织TGF-β1蛋白和基因的表达，上调肾组织BMP-7蛋白和基因的表达，并且降低肾小管和肾间质α-SMA、Fn 的蛋白和基因表达，减轻肾小管间质纤维化[18-19]。
2.2 和解聚散方
和解聚散方由黄芪、当归、海藻、牡蛎、穿山甲等药物组成，崔瑾通过本方对UUO大鼠所致的肾纤维化的治疗中发现，该方能降低UUO 大鼠肾组织中α-SMA 的产生，减缓肾纤维化的发展[20]。
中药复方抗肾纤维化的研究较多，如杨曙东的健脾益肾方[21]、扬汝春的复方积雪草煎剂[22]、和络泄浊方于俊生[23]、胡绍进的温阳活血方[24]等，均对实验大鼠有一定的抗肾纤维化作用。总而言之，中药复方拟方多从“虚”“湿”“瘀”“毒”病机入手，多为健脾益肾或化瘀解毒泄湿浊类自拟方剂，但缺少常用方或经方的抗肾纤维化研究。
综上所述，单味中药及经验方药在防止肾纤维化的实验研究已取得一定的进展，但主要集中在补肾、活血、泻浊之品干预TGF-β1/Smad 信号转导通路的激活等途径，从而发挥抗RIF 的作用，说明中医药在防治肾纤维化方面具有很大的潜力，但是深入系统的研究如药物的作用靶点、药效、剂量、作用时间等尚缺乏，同时目前的研究多集中在动物研究上，还不能系统的应用到临床上，然而随着研究的不断深入和科学技术的不断发展，相信紧密结合中医药理论与先进的现代科学研究方法，大力开展动物实验及临床研究，必将会发现和研制出更多防治肾间质纤维化的有效中药。 参考文献：
[1]向清，邓伟，等.丹参对大鼠肾间质纤维化肾组织TSP-1、VEGF 及TGF-β1 表达的影响.广西医学.2013，35（12）1582-1584.
[2]何立群. 丹酚酸B 对马兜铃酸诱导的大鼠肾纤维化的拮抗研究[J]. 上海中医药杂志，2007，41（7）：3-6.
[3]秦建华，陈明，陈廷芳.大黄素对IL-1β诱导大鼠肾小管上皮细胞转分化的影响.四川医学.2008，29（5）：506-508.
[4]杜月光，柴可夫，杨明华，全国英.三七皂苷对糖尿病大鼠肾脏保护作用的实验研究.中国中医药科技.2009 17（1）：40-41.
[5]谢席胜，冯胜刚，左川等.三七总苷对单侧输尿管梗阻后大鼠肾间质纤维化的作用及机制研究[J].西部医学.2010，22（2）：210-214.
[6]吴小南，吴异兰，陈洁，等. 川芎嗪对高糖诱导的人肾小管上皮细胞转分化的影响[J]. 中国全科医学，2009，12（5B）：843-846.
[7]许庆友，潘莉，王月华，等. 红花对肾间质纤维化实验大鼠肾小管上皮细胞表型转化的抑制作用[J]. 中国老年学杂志，2009，29（11）：1344-1346.
[8]孙时华，严富华，姜建军，等. 红花黄色素对单侧输尿管梗阻大鼠模型肾间质纤维化的影响[J]. 中华中医药学刊，2010，28（4）：891-893.
[9]李小波，边壮，兰萍，等. 桃仁对单侧输尿管梗阻大鼠肾小管上皮细胞转分化的影响. 中国实验方剂学杂志，2011，17（13）：189-191.
[10]郭山脉，仲芳，等.冬虫夏草制剂拮抗5 /6 肾切除大鼠肾脏纤维化作用研究.上海交通大学学报，2012，：32（1）：1-8.
[11]牟娜，张庆怡，倪兆慧，等. 黄芪对高糖作用下肾间质成纤维细胞表达HGF 的影响[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2002，3（1）：7-9.
[12]左川，谢席胜，樊均明，等. 黄芪对单侧输尿管梗阻大鼠肾小管间质病理损害的作用[J]. 西部医学，2008，20（2）：245-248.
[13]程晓霞，王军，朱晓玲，等. 汉防己甲素对马兜铃酸A 诱导的人近端肾小管上皮细胞转分化的干预作用[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2009，10（6）：481-484.
[14]王亮亮，刘培娜，马继伟，等. 积雪草颗粒对TGF-β1 诱导的肾小管上皮细胞BMP-7 表达的影响[J]. 山东医药，2009，49（46）：13-15.
[15]张翥，赵丽，王斌，等. 积雪草颗粒对单侧输尿管结扎大鼠肾组织结缔组织生长因子表达的影响[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2008，9（2）：118-120.
[16]张燕，常保超，陈卫东.雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾组织转化生长因子β1、骨形成蛋白7及Gremlin 表达的影响.肾脏病与透析肾移植杂志，2012，21（3）：237-242.
[17]冯媛，刘敏等. 黄蜀葵花总黄酮对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响. 中国中西医结合肾病杂志，2011，11（11）：1006-1009.
[18]俞东容，杨汝春，王军，等. 防己黄芪汤防治肾间质纤维化的实验研究. 中华中医药学刊，2008，26（5）：1000-1003.
[19]俞东容，杨汝春，李建秋，等.防己黄芪汤对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织TGF-β1、BMP-7 的影响.中国中西医结合肾病杂志，2011，12（12）：1041-1043.
[20]崔瑾，王耀献等.和解聚散方对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织α-SMA 表达的影响.中医药信息.2012，29（1）：28-30.
[21]杨曙东，易无庸，傅博，李顺民，祁爱蓉，杨琴. 健脾益肾方对5 /6 肾切除大鼠肾组织TGF-β1mRNA 表达的影响[J]. 安徽中医学院学报，2008，27（4）：35-37.
[22]杨汝春，王永钧，周大为，马丽娟，王军，朱晓玲.复方积雪草煎剂对单侧输尿管结扎小鼠肾小管间质骨架蛋白α-SMA、vimentin表达的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学，2006，11（9）：1021-1023.
[23]于俊生，刘海军，刘先英，冯广青.和络泄浊方对肾纤维化大鼠肾组织α-SMA、Ⅳ型胶原表达的影响[J].中国中医基础医学杂志，2008，14（2）：108-110.
[24]胡紹进，李均，李莹，曹佚璇，李小波.温阳活血方对单侧输尿管梗阻大鼠Smad7表达的影响[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2009，10（3）：232-234.
基金项目：江苏省中医药局（LZ13074）。
关键词：肾间质纤维化；单味中药；复方中药；实验研究
肾间质纤维化是所有慢性肾脏疾病发展至终末期肾脏病的最后共同的通路，也是各种慢性肾脏疾病主要的病理学表现之一。现代医学认为肾间质纤维化的形成是缓慢的动态发展过程，目前临床上缺乏有效可靠的抗纤维化治疗方法，而中医药防治肾间质纤维化具有相当的优势。传统中医理论中无与“肾间质纤维化”相对应的病名，根据其临床症状及病情发生发展过程，属于“虚劳”、“肾劳”、“肾风”、“腰痛”、“水肿”、“癃闭”、“关格”等范畴。根据慢性肾脏病的病机特点，认为正虚、毒浊、瘀血是导致慢性肾纤维化的重要病理因素，并制定为补脾益肾、祛湿泻浊、解毒活血为其治疗大法，故目前单味中药及其有效成分抗肾纤维化的研究多集中在具有：“补益、泻浊、活血化瘀”作用的中药。现将近年来中药防治肾纤维化的实验研究作一综述。
1单味中药及其有效成分的研究
1.1丹参
向清等[1]发现丹参可以减轻UUO大鼠肾小管间质病理改变，减少肾间质中TGF-β1、TSP-1的表达，增加VEGF表达，从而干预了肾纤维化的形成。何立群[2]发现丹参有效成分丹酚酸B能降低ANN大鼠尿NAG和β2-微球蛋白水平，減少Ⅲ型胶原、纤维连接蛋白（FN）、α-SMA在肾组织中的表达。
1.2大黄
秦建华[3]等发现大黄素可通过抑制TGF-β1分泌减轻IL-1β诱导的NRK52E细胞发生转分化。
1.3三七
杜月光[4]三七皂苷能改善糖尿病肾病模型大鼠肾功能指标，减少尿微量蛋白排出，可以降低TGF-β、PAI-1 mRNA在肾组织的表达。还有研究表明，三七总苷可阻断肾小管上皮细胞肌成纤维细胞的转分化，抑制金属蛋白酶1组织抑制剂（TIMP-1）的表达，从而改善肾间质纤维化，发挥肾保护功能作用[5]。
1.4川芎
吴小南[6]等研究表明，川芎嗪可以阻断高糖诱导的肾小管上皮细胞转分化，进而抑制肾间质纤维化，并且这种抑制作用与川芎嗪剂量存在依赖关系。
1.5红花
有研究[7-8]表明红花可以显著降低α-SMA、Ⅲ型胶原、FN、I型胶原蛋白在UUO 模型的梗阻侧肾组织中的表达。
1.6桃仁
桃仁能改善UUO 模型的梗阻侧肾组织的肾脏病理，降低尿NAG，保护肾小管功能。并且可能通过增强肾组织上皮细胞钙黏蛋白（E-cadherin）、减弱α-SMA和FN 的表达改善肾小管上皮细胞转分化，抑制NF-κB 和TNF-α、CTGF的表达而减缓肾间质纤维化病程进展[9]。
1.7冬虫夏草
郭山脉等[10]报道冬虫夏草能降低5/6肾切除大鼠的肾小球硬化指数，减少Ⅲ型胶原、FN 表达，明显抑制间质成纤维细胞增殖，减少ECM 聚积。
1.8黄芪
牟娜等[11]发现黄芪可能通过诱导HGF的高表达来降低TGF-β的表达，促使ECM 降解，以减缓ECM 积聚。左川等[12]通过实验发现黄芪能抑制肾间质炎细胞浸润，缓解小管间质损伤及小管萎缩，使肾间质胶原沉积减少，而有效缓解UUO 所致肾脏损害保护肾组织。
1.9汉防己
有研究表明汉防己甲素可通过减少TGF-β1的分泌，阻止上皮细胞转化成肌成纤维细胞，从而延缓肾间质纤维化[13]。
1.10积雪草
王亮亮等[14]报道积雪草可通过直接抑制肾小管上皮细胞中TGF-β1的表达、维持BMP-7 的表达来发挥抗肾间质纤维化的作用。张翥等[15]实验表明积雪草能抑制CTGF 表达，并且呈量效依赖关系。
1.11雷公藤多甙
雷公藤多苷可以通过减少蛋白尿、保护肾小管上皮细胞、抑制炎症，下调促纤维化因子TGF-β1 及下游因子Gremlin 的表达，上调抗纤维化因子BMP-7 的表达，从而改善肾间质纤维化[16]。
1.12黄蜀葵花
黄葵总黄酮可显著减轻大鼠UUO 术后的肾脏病变，降低肾组织CTGF 和OPN 的表达，上调肾组织中Smad7 和Smad 核转录共抑制因子SnoN 蛋白表达水平，延缓肾小管损伤及肾纤维化的进展[17]。
2复方的研究
2.1防己黄芪汤
防己黄芪汤是《金匮要略》中的经典方剂，具有益气固表，祛风除湿之功.俞东蓉等发现该方可下调UUO大鼠肾组织TGF-β1蛋白和基因的表达，上调肾组织BMP-7蛋白和基因的表达，并且降低肾小管和肾间质α-SMA、Fn 的蛋白和基因表达，减轻肾小管间质纤维化[18-19]。
2.2 和解聚散方
和解聚散方由黄芪、当归、海藻、牡蛎、穿山甲等药物组成，崔瑾通过本方对UUO大鼠所致的肾纤维化的治疗中发现，该方能降低UUO 大鼠肾组织中α-SMA 的产生，减缓肾纤维化的发展[20]。
中药复方抗肾纤维化的研究较多，如杨曙东的健脾益肾方[21]、扬汝春的复方积雪草煎剂[22]、和络泄浊方于俊生[23]、胡绍进的温阳活血方[24]等，均对实验大鼠有一定的抗肾纤维化作用。总而言之，中药复方拟方多从“虚”“湿”“瘀”“毒”病机入手，多为健脾益肾或化瘀解毒泄湿浊类自拟方剂，但缺少常用方或经方的抗肾纤维化研究。
综上所述，单味中药及经验方药在防止肾纤维化的实验研究已取得一定的进展，但主要集中在补肾、活血、泻浊之品干预TGF-β1/Smad 信号转导通路的激活等途径，从而发挥抗RIF 的作用，说明中医药在防治肾纤维化方面具有很大的潜力，但是深入系统的研究如药物的作用靶点、药效、剂量、作用时间等尚缺乏，同时目前的研究多集中在动物研究上，还不能系统的应用到临床上，然而随着研究的不断深入和科学技术的不断发展，相信紧密结合中医药理论与先进的现代科学研究方法，大力开展动物实验及临床研究，必将会发现和研制出更多防治肾间质纤维化的有效中药。 参考文献：
[1]向清，邓伟，等.丹参对大鼠肾间质纤维化肾组织TSP-1、VEGF 及TGF-β1 表达的影响.广西医学.2013，35（12）1582-1584.
[2]何立群. 丹酚酸B 对马兜铃酸诱导的大鼠肾纤维化的拮抗研究[J]. 上海中医药杂志，2007，41（7）：3-6.
[3]秦建华，陈明，陈廷芳.大黄素对IL-1β诱导大鼠肾小管上皮细胞转分化的影响.四川医学.2008，29（5）：506-508.
[4]杜月光，柴可夫，杨明华，全国英.三七皂苷对糖尿病大鼠肾脏保护作用的实验研究.中国中医药科技.2009 17（1）：40-41.
[5]谢席胜，冯胜刚，左川等.三七总苷对单侧输尿管梗阻后大鼠肾间质纤维化的作用及机制研究[J].西部医学.2010，22（2）：210-214.
[6]吴小南，吴异兰，陈洁，等. 川芎嗪对高糖诱导的人肾小管上皮细胞转分化的影响[J]. 中国全科医学，2009，12（5B）：843-846.
[7]许庆友，潘莉，王月华，等. 红花对肾间质纤维化实验大鼠肾小管上皮细胞表型转化的抑制作用[J]. 中国老年学杂志，2009，29（11）：1344-1346.
[8]孙时华，严富华，姜建军，等. 红花黄色素对单侧输尿管梗阻大鼠模型肾间质纤维化的影响[J]. 中华中医药学刊，2010，28（4）：891-893.
[9]李小波，边壮，兰萍，等. 桃仁对单侧输尿管梗阻大鼠肾小管上皮细胞转分化的影响. 中国实验方剂学杂志，2011，17（13）：189-191.
[10]郭山脉，仲芳，等.冬虫夏草制剂拮抗5 /6 肾切除大鼠肾脏纤维化作用研究.上海交通大学学报，2012，：32（1）：1-8.
[11]牟娜，张庆怡，倪兆慧，等. 黄芪对高糖作用下肾间质成纤维细胞表达HGF 的影响[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2002，3（1）：7-9.
[12]左川，谢席胜，樊均明，等. 黄芪对单侧输尿管梗阻大鼠肾小管间质病理损害的作用[J]. 西部医学，2008，20（2）：245-248.
[13]程晓霞，王军，朱晓玲，等. 汉防己甲素对马兜铃酸A 诱导的人近端肾小管上皮细胞转分化的干预作用[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2009，10（6）：481-484.
[14]王亮亮，刘培娜，马继伟，等. 积雪草颗粒对TGF-β1 诱导的肾小管上皮细胞BMP-7 表达的影响[J]. 山东医药，2009，49（46）：13-15.
[15]张翥，赵丽，王斌，等. 积雪草颗粒对单侧输尿管结扎大鼠肾组织结缔组织生长因子表达的影响[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2008，9（2）：118-120.
[16]张燕，常保超，陈卫东.雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾组织转化生长因子β1、骨形成蛋白7及Gremlin 表达的影响.肾脏病与透析肾移植杂志，2012，21（3）：237-242.
[17]冯媛，刘敏等. 黄蜀葵花总黄酮对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响. 中国中西医结合肾病杂志，2011，11（11）：1006-1009.
[18]俞东容，杨汝春，王军，等. 防己黄芪汤防治肾间质纤维化的实验研究. 中华中医药学刊，2008，26（5）：1000-1003.
[19]俞东容，杨汝春，李建秋，等.防己黄芪汤对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织TGF-β1、BMP-7 的影响.中国中西医结合肾病杂志，2011，12（12）：1041-1043.
[20]崔瑾，王耀献等.和解聚散方对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织α-SMA 表达的影响.中医药信息.2012，29（1）：28-30.
[21]杨曙东，易无庸，傅博，李顺民，祁爱蓉，杨琴. 健脾益肾方对5 /6 肾切除大鼠肾组织TGF-β1mRNA 表达的影响[J]. 安徽中医学院学报，2008，27（4）：35-37.
[22]杨汝春，王永钧，周大为，马丽娟，王军，朱晓玲.复方积雪草煎剂对单侧输尿管结扎小鼠肾小管间质骨架蛋白α-SMA、vimentin表达的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学，2006，11（9）：1021-1023.
[23]于俊生，刘海军，刘先英，冯广青.和络泄浊方对肾纤维化大鼠肾组织α-SMA、Ⅳ型胶原表达的影响[J].中国中医基础医学杂志，2008，14（2）：108-110.
[24]胡紹进，李均，李莹，曹佚璇，李小波.温阳活血方对单侧输尿管梗阻大鼠Smad7表达的影响[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2009，10（3）：232-234.
基金项目：江苏省中医药局（LZ13074）。