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[摘要] 目的 探讨降钙素原（PCT）、D-二聚体（D-dimer）和氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平及肺功能与儿童喘息性疾病相关肺动脉高压关系。方法 选取喘息性疾病病儿80例作为研究对象，其中继发肺动脉高压（PH组）30例，非肺动脉高压（非PH组）50例。比较两组血清PCT、D-dimer、NT-proBNP水平及肺功能变化，直线相关分析肺动脉收缩压与血清标志物之间的相关性。结果 PH组D-dimer、NT-proBNP水平高于非PH组，差异均有统计学意义（t=-4.92、-7.79，P<0.05）。相关性分析显示，D-dimer、NT-proBNP与肺动脉收缩压均呈正相关（r=0.448、0.416，P<0.05）。PH组潮气量（VT/kg）、呼吸比（TI/TE）、达峰时间比（TPEF/TE）、达峰容积比（VPEF/VE）均低于非PH组，差异有统计学意义（t=3.49～5.95，P<0.05）。结论 D-dimer、NT-proBNP水平与肺动脉高压的发病风险存在相关性。儿童喘息疾病均存在不同程度小气道阻塞，肺动脉高压病人的肺功能状态下降显著，肺功能检测可以客观评价气道阻塞程度，有助于早期筛查可疑肺动脉高压。
[关键词] 高血压，肺性;呼吸功能试验;降钙素原;D-二聚体;氨基末端脑钠肽前体
[中图分类号] R725.6
[文献标志码] A
[文章编号] 2096-5532（2021）04-0589-04
喘息性疾病是以反复咳嗽、喘息为主要临床表现的一种呼吸系统疾病。反复喘息可引起不同程度的低氧使肺血管痉挛、肺血管壁增厚、肺小动脉机化，诱发肺动脉高压（PH），从而影响心功能[1]。PH在儿童时期不同阶段均可发病，是一种严重危害儿童健康的恶性肺血管疾病，喘息性疾病相关PH临床表现不典型，早期难以识别。降钙素原（PCT）常用來评估细菌感染的严重程度，但PCT与肺部疾病的病情变化是否有相关性尚存在争议[2]。D-二聚体（D-dimer）是评估低氧和高碳酸血症导致机体高凝状态的指标，氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）与心功能状态有良好相关[3]。目前儿童喘息性疾病相关PH研究不多。本研究探讨PCT、D-dimer、NT-proBNP水平及肺功能状态与儿童喘息性疾病相关PH的关系，以指导PH的早期诊断和治疗。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2017年10月—2019年9月，选取我科收治的喘息性疾病病儿80例作为研究对象，其中男45例，女35例;年龄2个月～4岁2月，平均（1.32±0.63）岁;体质量（11.5±1.3）kg，身高（80.9±5.4）cm。所有病儿临床表现均有咳嗽、喘息、憋气、肺部听诊出现呼气性哮鸣音等，符合中华医学会关于儿童喘息性疾病诊断标准[4]。排除结核分支杆菌感染、支气管异物、蛋白质-能量营养不良和先天性心脏病等疾病。以肺动脉收缩压（PASP）≥3.3 kPa为继发PH，80例病儿中，PH 者30例，其中支气管哮喘3例，喘息性支气管炎10例，毛细支气管炎12例，支气管肺发育不良5例;非PH病儿50例，其中支气管哮喘7例，喘息性支气管炎13例，毛细支气管炎21例，支气管肺发育不良9例。本文研究经我院伦理委员会批准，所有病儿监护人均知情同意并签署知情同意书。两组病儿性别、年龄、体质量等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 检查指标及方法
采集病儿入院24 h内静脉血，应用全自动血凝仪测定血浆D-dimer水平，电化学发光法测定NT-proBNP和PCT水平。常规测量病儿体质量和身高，由肺功能室专业人员进行潮气肺功能检测。
1.3 超声多普勒测定PASP
利用瓣膜反流压差估测法测定PASP，合并三尖瓣反流者以右心室流出道为标准切面，彩色多普勒显示最大三尖瓣反流速度，根据伯努利方程计算△p[5]，估测PASP（PASP=RAP+△p，其中RAP为右房压，△p=4v2，v为三尖瓣最大反流速度）;未合并三尖瓣反流者，利用连续多普勒测定其分流频谱的收缩期最大分流速度，计算PASP。
1.4 统计学处理
采用SPSS 21.0软件进行统计学处理。计量资料结果以X2±s表示，两组间比较采用t检验。直线相关分析PASP与血清标志物之间的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组PCT、D-dimer、NT-proBNP水平比较
PH组D-dimer、NT-proBNP水平较非PH组高，差异均有统计学意义（t=-4.92、-7.79，P<0.05）。见表1。
2.2 两组相关肺功能指标比较
PH组潮气量（VT/kg）、呼吸比（TI/TE）、达峰时间比（TPEF/TE）、达峰容积比（VPEF/VE）均较非PH组低，差异有统计学意义（t=3.49～5.95，P<0.05）。见表2。
2.3 NT-proBNP、D-dimer及PCT与PASP相关关系
直线相关分析显示，NT-proBNP、D-dimer与PASP呈正相关（r=0.416、0.448，P<0.05）， PCT与PASP无相关性（r=-0.021，P>0.05）。
3 讨 论
PH为血流动力学概念，其定义为：海平面安静状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥3.325 kPa，或者运动状态下平均肺动脉压>3.990 kPa，且毛细血管契压或左心室舒张末压<1.995 kPa，且肺血管阻力>24 kPa·s/L[6]。国外研究发现，儿童PH患病率约为3.7/100万[7]。右心导管检查是诊断PH的“金标准”[8]，但因其风险高病儿家属依从性差，故常应用心脏超声诊断PH。 NT-proBNP是在BNP生成过程中产生的无活性肽类残片，含量较高，半衰期较长，浓度相对稳定，与右心室功能具有良好的相关性[9]。LEUCHTE等[10]研究显示，肺部疾病病人NT-proBNP含量可作为反映肺动脉压水平的参考指标。2015欧洲心脏病及呼吸病协会PH指南[11]将NT-proBNP作为评估PH的参考指标。本研究结果示，PH组NT-proBNP水平显著高于非PH组，差异有统计学意义;NT-proBNP水平与PASP呈正相关。其原因可能是因为喘息病儿出现低氧血症和二氧化碳潴留导致肺血管收缩、肺动脉压力升高，刺激右心室释放NT-proBNP。李园园等[12]研究结果显示，成人PH组病人血清NT-proBNP水平高于健康对照组，差异有统计学意义，PASP与NT-proBNP呈正相关。申彬如等[13]研究显示，左心衰竭合并PH病人NT-proBNP水平较未合并PH病人显著升高，伴随肺动脉压力升高NT-proBNP水平呈递增趋势。另有研究显示，NT-proBNP、CRP与急慢性肺栓塞病人PH相关[14-15]。吴利伟等[16]研究显示，先天性心脏病病儿血NT-proBNP水平普遍高于健康儿童，且随心力衰竭程度加重而升高，考虑为心室重构及肽类激素刺激所导致。苏建军等[17]对先天性心脏病相关PH研究发现，NT-proBNP有随PH程度逐渐升高趋势，NT-proBNP与肺动脉收缩压及肺动脉平均压呈正相关。有研究显示，儿童喘息性疾病急性发作期伴有肺动脉压力升高及右心功能障碍[1]。本研究结果显示，PH组NT-proBNP高于非PH组，NT-proBNP与PASP呈正相关，提示NT-proBNP水平的变化可作为评估肺动脉压力的指标，有利于可疑PH的筛查。
D-dimer是纤维蛋白水解后的一种降解产物，当机体处于纤溶亢进或高凝状态时，血中D-dimer水平升高。赵燕霞等[18]研究发现，慢性阻塞性肺疾病急性加重期病人随着PASP的增高，D-dimer呈上升趋势，同时伴随PO2下降和PCO2增高，轻度PH组和中重度PH组病人的D-dimer水平均显著高于对照组，考虑低氧和高碳酸血症引起红细胞代偿性增多，使血液处于高凝状态，诱发血栓形成，还可促进炎症细胞因子释放，使血小板黏附与聚集，加速血栓形成，同时还可引起肺动脉压力升高，最终导致心肺衰竭[19-20]。有研究显示，D-dimer与PASP呈正相关[12]。本研究结果显示，PH组D-dimer水平显著高于非PH组，差异有统计学意义;D-dimer与PASP呈正相关。考虑因感染、低氧、CO2潴留等因素使血管内皮功能受损，出现凝血功能异常，从而使D-dimer水平升高。提示D-dimer对PH的形成有一定的作用。儿童喘息性疾病继发PH时，根据D-dimer水平可评估肺部疾病的严重程度及预后，指导临床及早干预，有效控制死亡率。
PCT是由体内甲状腺C细胞合成的一种糖蛋白。PCT水平受到炎症递质的刺激会显著升高，PCT水平变化与疾病的严重程度具有良好的相关性[21]。PCT已成为目前诊断脓毒症最常用的临床指标。已有研究显示，PCT水平与肺部疾病病人死亡呈正相关，检测PCT水平有助于早期识别与诊断重症病例，以及指导临床治疗[22-23]。PH典型病理改变是肺动脉平滑肌细胞增殖、血管壁增厚及肺小动脉机化，降低血管壁的敏感性，增加肺血管阻力，引起PH。慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并PH病人PCT水平较对照组升高，并且随着PASP升高，PCT水平有上升的趋势[18]。考虑其机制为：反复呼吸道感染刺激炎症因子释放，导致支气管黏膜充血、水肿，黏液分泌增多加剧低氧，引起肺血管痉挛、肺血管重构，使PH恶化[24]。本研究结果显示，PH组PCT水平与非PH组比较差异无统计学意义，直线相关分析显示PCT与PASP无相关性。这与本研究的样本量较少可能使结果存在偏差有关，PCT与PASP相关性尚需进一步证实。
喘息病儿由于气道反应性引起气道狭窄，加之黏液腺分泌增多，常出现呼气性呼吸困难。潮气肺功能检测能客观反映喘息病儿气道阻塞特征，从而协助喘息性疾病的诊断。国内外学者的研究显示，TPEF/TE及VPEF/VE是反映小氣道阻塞的主要指标，气道阻塞越重，其值越低[25-26]。本文研究表明，PH组VT/kg、TI/TE、TPEF/TE、VPEF/VE水平均较非PH组低，差异有统计学意义。提示喘息性疾病病儿小气道阻塞明显，与相关研究结果一致。黄海忠等[1]研究表明，喘息性疾病病儿急性发作期可引起PH及右心功能障碍，随着病情进展，右心功能受累越来越显著。还有研究结果显示，喘息性疾病病儿PaO2较健康对照组明显降低，PaCO2则明显升高，PaCO2水平越高，低氧程度越严重，肺血管壁痉挛及小动脉机化程度越严重，PH程度越严重，从而影响右心收缩及舒张功能[27-28]。
综上所述，喘息性疾病病儿继发PH后小气道存在不同程度的阻塞障碍，NT-proBNP、D-dimer可作为反映其病情变化的参考指标。潮气肺功能检查安全无创，简单易行，TPTEF/TE与VPEF/VE可作为评估呼吸道受损程度的重要指标。临床可通过检测NT-proBNP、D-dimer水平及肺功能状态初步筛查可疑PH，指导临床早期诊断及治疗PH，从而改善病儿心肺功能。
[参考文献]
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（本文编辑 黄建乡）
[关键词] 高血压，肺性;呼吸功能试验;降钙素原;D-二聚体;氨基末端脑钠肽前体
[中图分类号] R725.6
[文献标志码] A
[文章编号] 2096-5532（2021）04-0589-04
喘息性疾病是以反复咳嗽、喘息为主要临床表现的一种呼吸系统疾病。反复喘息可引起不同程度的低氧使肺血管痉挛、肺血管壁增厚、肺小动脉机化，诱发肺动脉高压（PH），从而影响心功能[1]。PH在儿童时期不同阶段均可发病，是一种严重危害儿童健康的恶性肺血管疾病，喘息性疾病相关PH临床表现不典型，早期难以识别。降钙素原（PCT）常用來评估细菌感染的严重程度，但PCT与肺部疾病的病情变化是否有相关性尚存在争议[2]。D-二聚体（D-dimer）是评估低氧和高碳酸血症导致机体高凝状态的指标，氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）与心功能状态有良好相关[3]。目前儿童喘息性疾病相关PH研究不多。本研究探讨PCT、D-dimer、NT-proBNP水平及肺功能状态与儿童喘息性疾病相关PH的关系，以指导PH的早期诊断和治疗。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2017年10月—2019年9月，选取我科收治的喘息性疾病病儿80例作为研究对象，其中男45例，女35例;年龄2个月～4岁2月，平均（1.32±0.63）岁;体质量（11.5±1.3）kg，身高（80.9±5.4）cm。所有病儿临床表现均有咳嗽、喘息、憋气、肺部听诊出现呼气性哮鸣音等，符合中华医学会关于儿童喘息性疾病诊断标准[4]。排除结核分支杆菌感染、支气管异物、蛋白质-能量营养不良和先天性心脏病等疾病。以肺动脉收缩压（PASP）≥3.3 kPa为继发PH，80例病儿中，PH 者30例，其中支气管哮喘3例，喘息性支气管炎10例，毛细支气管炎12例，支气管肺发育不良5例;非PH病儿50例，其中支气管哮喘7例，喘息性支气管炎13例，毛细支气管炎21例，支气管肺发育不良9例。本文研究经我院伦理委员会批准，所有病儿监护人均知情同意并签署知情同意书。两组病儿性别、年龄、体质量等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 检查指标及方法
采集病儿入院24 h内静脉血，应用全自动血凝仪测定血浆D-dimer水平，电化学发光法测定NT-proBNP和PCT水平。常规测量病儿体质量和身高，由肺功能室专业人员进行潮气肺功能检测。
1.3 超声多普勒测定PASP
利用瓣膜反流压差估测法测定PASP，合并三尖瓣反流者以右心室流出道为标准切面，彩色多普勒显示最大三尖瓣反流速度，根据伯努利方程计算△p[5]，估测PASP（PASP=RAP+△p，其中RAP为右房压，△p=4v2，v为三尖瓣最大反流速度）;未合并三尖瓣反流者，利用连续多普勒测定其分流频谱的收缩期最大分流速度，计算PASP。
1.4 统计学处理
采用SPSS 21.0软件进行统计学处理。计量资料结果以X2±s表示，两组间比较采用t检验。直线相关分析PASP与血清标志物之间的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组PCT、D-dimer、NT-proBNP水平比较
PH组D-dimer、NT-proBNP水平较非PH组高，差异均有统计学意义（t=-4.92、-7.79，P<0.05）。见表1。
2.2 两组相关肺功能指标比较
PH组潮气量（VT/kg）、呼吸比（TI/TE）、达峰时间比（TPEF/TE）、达峰容积比（VPEF/VE）均较非PH组低，差异有统计学意义（t=3.49～5.95，P<0.05）。见表2。
2.3 NT-proBNP、D-dimer及PCT与PASP相关关系
直线相关分析显示，NT-proBNP、D-dimer与PASP呈正相关（r=0.416、0.448，P<0.05）， PCT与PASP无相关性（r=-0.021，P>0.05）。
3 讨 论
PH为血流动力学概念，其定义为：海平面安静状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥3.325 kPa，或者运动状态下平均肺动脉压>3.990 kPa，且毛细血管契压或左心室舒张末压<1.995 kPa，且肺血管阻力>24 kPa·s/L[6]。国外研究发现，儿童PH患病率约为3.7/100万[7]。右心导管检查是诊断PH的“金标准”[8]，但因其风险高病儿家属依从性差，故常应用心脏超声诊断PH。 NT-proBNP是在BNP生成过程中产生的无活性肽类残片，含量较高，半衰期较长，浓度相对稳定，与右心室功能具有良好的相关性[9]。LEUCHTE等[10]研究显示，肺部疾病病人NT-proBNP含量可作为反映肺动脉压水平的参考指标。2015欧洲心脏病及呼吸病协会PH指南[11]将NT-proBNP作为评估PH的参考指标。本研究结果示，PH组NT-proBNP水平显著高于非PH组，差异有统计学意义;NT-proBNP水平与PASP呈正相关。其原因可能是因为喘息病儿出现低氧血症和二氧化碳潴留导致肺血管收缩、肺动脉压力升高，刺激右心室释放NT-proBNP。李园园等[12]研究结果显示，成人PH组病人血清NT-proBNP水平高于健康对照组，差异有统计学意义，PASP与NT-proBNP呈正相关。申彬如等[13]研究显示，左心衰竭合并PH病人NT-proBNP水平较未合并PH病人显著升高，伴随肺动脉压力升高NT-proBNP水平呈递增趋势。另有研究显示，NT-proBNP、CRP与急慢性肺栓塞病人PH相关[14-15]。吴利伟等[16]研究显示，先天性心脏病病儿血NT-proBNP水平普遍高于健康儿童，且随心力衰竭程度加重而升高，考虑为心室重构及肽类激素刺激所导致。苏建军等[17]对先天性心脏病相关PH研究发现，NT-proBNP有随PH程度逐渐升高趋势，NT-proBNP与肺动脉收缩压及肺动脉平均压呈正相关。有研究显示，儿童喘息性疾病急性发作期伴有肺动脉压力升高及右心功能障碍[1]。本研究结果显示，PH组NT-proBNP高于非PH组，NT-proBNP与PASP呈正相关，提示NT-proBNP水平的变化可作为评估肺动脉压力的指标，有利于可疑PH的筛查。
D-dimer是纤维蛋白水解后的一种降解产物，当机体处于纤溶亢进或高凝状态时，血中D-dimer水平升高。赵燕霞等[18]研究发现，慢性阻塞性肺疾病急性加重期病人随着PASP的增高，D-dimer呈上升趋势，同时伴随PO2下降和PCO2增高，轻度PH组和中重度PH组病人的D-dimer水平均显著高于对照组，考虑低氧和高碳酸血症引起红细胞代偿性增多，使血液处于高凝状态，诱发血栓形成，还可促进炎症细胞因子释放，使血小板黏附与聚集，加速血栓形成，同时还可引起肺动脉压力升高，最终导致心肺衰竭[19-20]。有研究显示，D-dimer与PASP呈正相关[12]。本研究结果显示，PH组D-dimer水平显著高于非PH组，差异有统计学意义;D-dimer与PASP呈正相关。考虑因感染、低氧、CO2潴留等因素使血管内皮功能受损，出现凝血功能异常，从而使D-dimer水平升高。提示D-dimer对PH的形成有一定的作用。儿童喘息性疾病继发PH时，根据D-dimer水平可评估肺部疾病的严重程度及预后，指导临床及早干预，有效控制死亡率。
PCT是由体内甲状腺C细胞合成的一种糖蛋白。PCT水平受到炎症递质的刺激会显著升高，PCT水平变化与疾病的严重程度具有良好的相关性[21]。PCT已成为目前诊断脓毒症最常用的临床指标。已有研究显示，PCT水平与肺部疾病病人死亡呈正相关，检测PCT水平有助于早期识别与诊断重症病例，以及指导临床治疗[22-23]。PH典型病理改变是肺动脉平滑肌细胞增殖、血管壁增厚及肺小动脉机化，降低血管壁的敏感性，增加肺血管阻力，引起PH。慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并PH病人PCT水平较对照组升高，并且随着PASP升高，PCT水平有上升的趋势[18]。考虑其机制为：反复呼吸道感染刺激炎症因子释放，导致支气管黏膜充血、水肿，黏液分泌增多加剧低氧，引起肺血管痉挛、肺血管重构，使PH恶化[24]。本研究结果显示，PH组PCT水平与非PH组比较差异无统计学意义，直线相关分析显示PCT与PASP无相关性。这与本研究的样本量较少可能使结果存在偏差有关，PCT与PASP相关性尚需进一步证实。
喘息病儿由于气道反应性引起气道狭窄，加之黏液腺分泌增多，常出现呼气性呼吸困难。潮气肺功能检测能客观反映喘息病儿气道阻塞特征，从而协助喘息性疾病的诊断。国内外学者的研究显示，TPEF/TE及VPEF/VE是反映小氣道阻塞的主要指标，气道阻塞越重，其值越低[25-26]。本文研究表明，PH组VT/kg、TI/TE、TPEF/TE、VPEF/VE水平均较非PH组低，差异有统计学意义。提示喘息性疾病病儿小气道阻塞明显，与相关研究结果一致。黄海忠等[1]研究表明，喘息性疾病病儿急性发作期可引起PH及右心功能障碍，随着病情进展，右心功能受累越来越显著。还有研究结果显示，喘息性疾病病儿PaO2较健康对照组明显降低，PaCO2则明显升高，PaCO2水平越高，低氧程度越严重，肺血管壁痉挛及小动脉机化程度越严重，PH程度越严重，从而影响右心收缩及舒张功能[27-28]。
综上所述，喘息性疾病病儿继发PH后小气道存在不同程度的阻塞障碍，NT-proBNP、D-dimer可作为反映其病情变化的参考指标。潮气肺功能检查安全无创，简单易行，TPTEF/TE与VPEF/VE可作为评估呼吸道受损程度的重要指标。临床可通过检测NT-proBNP、D-dimer水平及肺功能状态初步筛查可疑PH，指导临床早期诊断及治疗PH，从而改善病儿心肺功能。
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（本文编辑 黄建乡）