论文部分内容阅读
你先是感觉耳鸣脑涨,从舌头到整个口腔都像烧起来似的。接着,你呲牙咧嘴、大汗淋漓、涕泪横流。大口大口地灌下冰啤酒,却浇不熄嘴里的火焰。终于,等这些感觉平息一些后,你呼一口气,忍不住又把筷子伸了出去……
喜欢吃重庆火锅或地狱拉面的人,对这种辣并快乐着的感觉都很熟悉。辣椒、咖喱、胡椒、芥末……这些极富个性的调味品,多年来一直被烹饪界专家使用得出神入化,却鲜有科学界人士去发掘它们背后的秘密。直到近年,一些好奇的研究者开始钻研,到底是什么使它们带来这种火烧般的错觉,而我们又能利用这种功能做些什么?
故事要从1997年讲起。当时,美国加州大学生理学家朱利叶斯(David Julius)对同事爱吃的咖喱酱产生了兴趣。这种食物明明没有对皮肤造成物理伤害,为什么能产生灼热甚至疼痛的感觉呢?他的团队研究过里面的成分后,发现是辣椒素起的作用。
“人类的所有感观,都是靠细胞表面的蛋白质通道来传递的。它们就像一个个隧道,接受到特定激发因子后就会打开,让离子形态的电荷进去。这些电荷汇聚成流,冲击着通道另一端的神经,对大脑发出信号,人体就产生了不同的感觉。”朱利叶斯解释。
那么,辣椒素打开的到底是哪种通道呢?嫌疑犯很多。朱利叶斯通过一些精巧的基因工具,将它找了出来:TRPV1(辣椒素型瞬时受体电位蛋白)。这条通道不仅对辣椒素有反应,高温同样能开启它。当人体感觉到43摄氏度以上的温度(足以对皮肤产生伤害)时,TRPV1就会打开,让人感觉痛。这就是吃辣椒嘴里辣得疼的原因。
科学家们以前就知道,TRP(瞬时受体电位通道,位于细胞膜上的一类重要阳离子通道超家族)家族连通着人体的各种感觉,但这是第一次有人发现辣味跟痛感分享着同一种通道。后来,类似的通道陆陆续续被发现。2002年,朱利叶斯跟同事发现TRPM8正好是TRPV1的反面例子。它本来是接触到10-30摄氏度时被激发的,但当人吃到薄荷时,也能将其开启。这就解释了为何薄荷口香糖会给人凉飕飕的感觉。
识别出TRPM8后,朱利叶斯等人制造了一些转基因老鼠。它们由于人为缺陷无法合成TRPM8所需的蛋白质。研究者把转基因老鼠放进温度不同的两个盒子里,看看它们更喜欢哪种温度,跟普通老鼠有什么不同。
实验表明,正常老鼠最喜欢的温度是30摄氏度,而转基因老鼠则在更冷的盒子中待得久一点,直到温度低于15摄氏度,它们才会跑到热一点的盒子里。另外,后者对于物体表温的辨别能力,也比正常老鼠要弱。
这项实验正好填补了科学界对动物体内部温控器了解的空白。有些动物正是依靠这种原理,发展出许多有创意的技能,比如蝮蛇和吸血蝙蝠。朱利叶斯等人曾在2010年的《自然》期刊发表论文:蝮蛇头部的三叉神经节非常发达,上面布满了TRPA1通道。当感应到28摄氏度以上的温度时,TRPA1通道会瞬间开启,让电离子传送到脑部相关部位,判断热源是否猎物,体积和方位如何,甚至可以估计该注射多少毒液来猎杀它。这跟军事上的红外线热导侦测仪的原理是一样的。
不过,这只是一点雕虫小技,人体痛感和温度之间的通道还能引申出更多应用。神经细胞上遍布着感应温度的通道,不同的温度就像开关一样,控制着这些通道另一端的神经。当这种机制出现突变时,最微小的温度变化也可能让人痛不欲生。但反过来,我们也可以利用它们的原理来镇痛。有些人知道,骨性关节炎(也称磨损性关节炎)发作的时候,冷敷有不错的缓和效果。而科学家们希望做得更彻底,研发出TRP类止痛药来。
研究者们最先着手的是TRPV1通道。距离朱利叶斯发现它以来,已经过去十几年了。可惜,它比想象的要难驯服。因为利用它来消除痛感的话,会带来很多副作用,有些甚至很危险。就像之前所说,TRPV1对于高温很敏感,人一旦接触到43摄氏度以上的温度,TRPV1就会开启,让神经产生痛感。将TRPV1通道人为封闭后,如果你不小心在洗澡时将水温调得过高,可能把自己烫熟了也不会意识到。
另外,TRPV1对于人体温度的自我调节也很重要,如果药物干扰了了它的正常运作,人可能会发高烧。“几乎每家大型药业公司都进行了TRPV1药物的研发,”伦敦大学学院的疼痛学家伍德(John Wood)说,“投入的资金起码有600亿美元,但迄今没有一项令人满意的结果。”
这让许多研究者打了退堂鼓。但有些人开始琢磨,如果不能直接在TRPV1上做文章,打打擦边球行不行呢?2013年,剑桥大学的研究者麦克诺顿(Peter McNaughton)和同事们发现,一种名为AKAP79的蛋白质是可以调节TRPV1的。AKAP79能改变细胞分子,让它们转化成特定的形态。
“当人体内有炎症产生时,AKAP7会慢慢积聚过量,让TRPV1通道更快打开。于是,原本无关紧要的一点点温度改变就会让神经疼痛。”这也是为什么当人患上慢性病或伤口发炎时,很容易这里疼那里疼。像偏头痛、纤维肌痛(一种非关节性风湿病)等都是典型例子。
那么,能不能让这种现象倒转过来呢?麦克诺顿和同事贝茨开始寻找AKAP79的克星,结果找到了一种化学物质。它能阻止AKAP79蛋白质跟TRPV1通道的蛋白质产生联系。因此,当体内有炎症时,TRPV1连接的痛神经也不会那么敏感了。“最主要的是,我们只是减少了参与反应的TRPV1通道数量,它本身的机制并没有改变,所以人体的温度感应也不会受影响。”贝茨介绍,“到目前为止,在老鼠身上的实验是很成功的。”
另一些研究者的思路是,开发用在人体局部的麻醉药。拔过牙的人可能有这种经验,在牙医将吱吱作响的钻头探进某颗蛀牙前,一定会先给牙龈打上一针麻药,让口腔的神经麻痹,以免你疼得跳起来。但麻药开始发挥作用后,你会感觉自己大半张脸肿成了猪头,按上去的触感非常遥远,口水也像痴呆患者一般止不住地往下淌……
如此不优雅的看病过程,也许能通过辣椒素来优化:利用辣椒素分子或类似的物质,让对应热感和痛感神经的通道优先打开,让麻醉剂进去。而口腔里的咬动肌没有对应辣椒素的接收因子,不会给麻醉剂开门,你也就不会面部瘫痪,连口水都收不住了。
与此同时,另一些研究者琢磨的则是减肥问题。一种思路是,用辣椒素来刺激(或是愚弄)身体的温度控制器,增加热量的燃烧。但这也跟止痛药的原理一样,弄不好就会出危险。到目前位置,动物实验得出的结论是互相矛盾的:一些实验中,缺乏TRPV1接收因子的老鼠体重减轻了,而另一些则变重了。
但是,如果只是轻微地刺激一下TRPV1,情况则不同。美国北卡罗来纳州大学的试验表明,激活TRPV1通道的话,能起到抑制脂肪细胞生成的效果,还能促进身体燃烧之前储存的脂肪。尽管研究者还没对背后的原理得出共识,但到目前为止,人体实验的结果是很乐观的:每天定量服一剂辣椒素的实验对象,消耗的卡路里比之前要多一些。尽管增加的量不太多,但足以在几个月后让体重有稳定的减少。
而对TRP通道最有想象力的应用,应该是对付癌细胞了。德国德累斯顿工业大学的福舍尔(Susanne Füssel)等人发现,让人感觉到薄荷清凉的TRPM8蛋白,在前列腺癌组织中大量存在,它的数量跟癌症的严重程度是成正比的。通过动物实验发现,TRPM8在调节细胞的生长死亡方面起着重要的作用,因此,它的活跃应该跟癌细胞分裂有关。此外,它们还出现在与血管联通的上皮细胞里,因此可能也是癌细胞扩散的帮凶,比如促进给肿瘤供养的血管的形成。
因此,追踪TRPM8的足迹,也许能找到控制癌细胞的方法。一些制药公司透露,通过用化学物质抑制TRPM8的活性,研究者成功让培养皿中的前列腺癌细胞减少了扩散。按这个方向,也许能研发出一种新型的控癌药物。如今,有一项临床试验已经在进行阶段了。
喜欢吃重庆火锅或地狱拉面的人,对这种辣并快乐着的感觉都很熟悉。辣椒、咖喱、胡椒、芥末……这些极富个性的调味品,多年来一直被烹饪界专家使用得出神入化,却鲜有科学界人士去发掘它们背后的秘密。直到近年,一些好奇的研究者开始钻研,到底是什么使它们带来这种火烧般的错觉,而我们又能利用这种功能做些什么?
故事要从1997年讲起。当时,美国加州大学生理学家朱利叶斯(David Julius)对同事爱吃的咖喱酱产生了兴趣。这种食物明明没有对皮肤造成物理伤害,为什么能产生灼热甚至疼痛的感觉呢?他的团队研究过里面的成分后,发现是辣椒素起的作用。
“人类的所有感观,都是靠细胞表面的蛋白质通道来传递的。它们就像一个个隧道,接受到特定激发因子后就会打开,让离子形态的电荷进去。这些电荷汇聚成流,冲击着通道另一端的神经,对大脑发出信号,人体就产生了不同的感觉。”朱利叶斯解释。
那么,辣椒素打开的到底是哪种通道呢?嫌疑犯很多。朱利叶斯通过一些精巧的基因工具,将它找了出来:TRPV1(辣椒素型瞬时受体电位蛋白)。这条通道不仅对辣椒素有反应,高温同样能开启它。当人体感觉到43摄氏度以上的温度(足以对皮肤产生伤害)时,TRPV1就会打开,让人感觉痛。这就是吃辣椒嘴里辣得疼的原因。
科学家们以前就知道,TRP(瞬时受体电位通道,位于细胞膜上的一类重要阳离子通道超家族)家族连通着人体的各种感觉,但这是第一次有人发现辣味跟痛感分享着同一种通道。后来,类似的通道陆陆续续被发现。2002年,朱利叶斯跟同事发现TRPM8正好是TRPV1的反面例子。它本来是接触到10-30摄氏度时被激发的,但当人吃到薄荷时,也能将其开启。这就解释了为何薄荷口香糖会给人凉飕飕的感觉。
识别出TRPM8后,朱利叶斯等人制造了一些转基因老鼠。它们由于人为缺陷无法合成TRPM8所需的蛋白质。研究者把转基因老鼠放进温度不同的两个盒子里,看看它们更喜欢哪种温度,跟普通老鼠有什么不同。
实验表明,正常老鼠最喜欢的温度是30摄氏度,而转基因老鼠则在更冷的盒子中待得久一点,直到温度低于15摄氏度,它们才会跑到热一点的盒子里。另外,后者对于物体表温的辨别能力,也比正常老鼠要弱。
这项实验正好填补了科学界对动物体内部温控器了解的空白。有些动物正是依靠这种原理,发展出许多有创意的技能,比如蝮蛇和吸血蝙蝠。朱利叶斯等人曾在2010年的《自然》期刊发表论文:蝮蛇头部的三叉神经节非常发达,上面布满了TRPA1通道。当感应到28摄氏度以上的温度时,TRPA1通道会瞬间开启,让电离子传送到脑部相关部位,判断热源是否猎物,体积和方位如何,甚至可以估计该注射多少毒液来猎杀它。这跟军事上的红外线热导侦测仪的原理是一样的。
不过,这只是一点雕虫小技,人体痛感和温度之间的通道还能引申出更多应用。神经细胞上遍布着感应温度的通道,不同的温度就像开关一样,控制着这些通道另一端的神经。当这种机制出现突变时,最微小的温度变化也可能让人痛不欲生。但反过来,我们也可以利用它们的原理来镇痛。有些人知道,骨性关节炎(也称磨损性关节炎)发作的时候,冷敷有不错的缓和效果。而科学家们希望做得更彻底,研发出TRP类止痛药来。
研究者们最先着手的是TRPV1通道。距离朱利叶斯发现它以来,已经过去十几年了。可惜,它比想象的要难驯服。因为利用它来消除痛感的话,会带来很多副作用,有些甚至很危险。就像之前所说,TRPV1对于高温很敏感,人一旦接触到43摄氏度以上的温度,TRPV1就会开启,让神经产生痛感。将TRPV1通道人为封闭后,如果你不小心在洗澡时将水温调得过高,可能把自己烫熟了也不会意识到。
另外,TRPV1对于人体温度的自我调节也很重要,如果药物干扰了了它的正常运作,人可能会发高烧。“几乎每家大型药业公司都进行了TRPV1药物的研发,”伦敦大学学院的疼痛学家伍德(John Wood)说,“投入的资金起码有600亿美元,但迄今没有一项令人满意的结果。”
这让许多研究者打了退堂鼓。但有些人开始琢磨,如果不能直接在TRPV1上做文章,打打擦边球行不行呢?2013年,剑桥大学的研究者麦克诺顿(Peter McNaughton)和同事们发现,一种名为AKAP79的蛋白质是可以调节TRPV1的。AKAP79能改变细胞分子,让它们转化成特定的形态。
“当人体内有炎症产生时,AKAP7会慢慢积聚过量,让TRPV1通道更快打开。于是,原本无关紧要的一点点温度改变就会让神经疼痛。”这也是为什么当人患上慢性病或伤口发炎时,很容易这里疼那里疼。像偏头痛、纤维肌痛(一种非关节性风湿病)等都是典型例子。
那么,能不能让这种现象倒转过来呢?麦克诺顿和同事贝茨开始寻找AKAP79的克星,结果找到了一种化学物质。它能阻止AKAP79蛋白质跟TRPV1通道的蛋白质产生联系。因此,当体内有炎症时,TRPV1连接的痛神经也不会那么敏感了。“最主要的是,我们只是减少了参与反应的TRPV1通道数量,它本身的机制并没有改变,所以人体的温度感应也不会受影响。”贝茨介绍,“到目前为止,在老鼠身上的实验是很成功的。”
另一些研究者的思路是,开发用在人体局部的麻醉药。拔过牙的人可能有这种经验,在牙医将吱吱作响的钻头探进某颗蛀牙前,一定会先给牙龈打上一针麻药,让口腔的神经麻痹,以免你疼得跳起来。但麻药开始发挥作用后,你会感觉自己大半张脸肿成了猪头,按上去的触感非常遥远,口水也像痴呆患者一般止不住地往下淌……
如此不优雅的看病过程,也许能通过辣椒素来优化:利用辣椒素分子或类似的物质,让对应热感和痛感神经的通道优先打开,让麻醉剂进去。而口腔里的咬动肌没有对应辣椒素的接收因子,不会给麻醉剂开门,你也就不会面部瘫痪,连口水都收不住了。
与此同时,另一些研究者琢磨的则是减肥问题。一种思路是,用辣椒素来刺激(或是愚弄)身体的温度控制器,增加热量的燃烧。但这也跟止痛药的原理一样,弄不好就会出危险。到目前位置,动物实验得出的结论是互相矛盾的:一些实验中,缺乏TRPV1接收因子的老鼠体重减轻了,而另一些则变重了。
但是,如果只是轻微地刺激一下TRPV1,情况则不同。美国北卡罗来纳州大学的试验表明,激活TRPV1通道的话,能起到抑制脂肪细胞生成的效果,还能促进身体燃烧之前储存的脂肪。尽管研究者还没对背后的原理得出共识,但到目前为止,人体实验的结果是很乐观的:每天定量服一剂辣椒素的实验对象,消耗的卡路里比之前要多一些。尽管增加的量不太多,但足以在几个月后让体重有稳定的减少。
而对TRP通道最有想象力的应用,应该是对付癌细胞了。德国德累斯顿工业大学的福舍尔(Susanne Füssel)等人发现,让人感觉到薄荷清凉的TRPM8蛋白,在前列腺癌组织中大量存在,它的数量跟癌症的严重程度是成正比的。通过动物实验发现,TRPM8在调节细胞的生长死亡方面起着重要的作用,因此,它的活跃应该跟癌细胞分裂有关。此外,它们还出现在与血管联通的上皮细胞里,因此可能也是癌细胞扩散的帮凶,比如促进给肿瘤供养的血管的形成。
因此,追踪TRPM8的足迹,也许能找到控制癌细胞的方法。一些制药公司透露,通过用化学物质抑制TRPM8的活性,研究者成功让培养皿中的前列腺癌细胞减少了扩散。按这个方向,也许能研发出一种新型的控癌药物。如今,有一项临床试验已经在进行阶段了。
![](http://img1.qikan.com/qkimages/ndzk/ndzk201410/ndzk20141016-1-l.jpg)