论文部分内容阅读
摘 要：通过对中药、肠道菌群与慢性心力衰竭三者之间的关系进行探讨，从中药对肠道菌群结构的调控、调节肠黏膜屏障防止细菌移位、肠黏膜免疫功能调控以及肠道菌群及其代谢产物的调控四个层面探讨中药调节肠道菌群防治慢性心力衰竭的作用研究。
关键词：中药;肠道菌群;慢性心力衰竭
一、中药、肠道菌群与慢性心力衰竭三者之间的关系
现有研究充分证明了中药能显著调节肠道微生物群失衡，促进有益菌的生长，抑制有害菌的过度繁殖，平衡有益菌和病原菌的数量，维持健康的肠道环境。由于中药提取物中极性化合物分布广泛，由于其亲脂性较差，其生物利用度较低，在肠道菌群的作用下，中药的化学成分会发生氧化、还原等化学反应，从而提高口服生物利用度。此外肠道菌群能通过其表达的特定代谢酶将中药成分转化为具有药理或毒理学作用的活性成分，并代谢许多难以被胃肠道和肝脏消化酶水解的含有糖苷键的中药活性成分。因此，中医药与肠道菌群有着密切的关系，这为慢性心力衰竭的治疗提供了重要的理论依据。
现有研究证明了肠道菌群与心衰之间存在联系，肠道菌群能通过肠道屏障损伤、细菌移位诱导的炎症和免疫反应从而介导慢性心力衰竭的发生发展。学者在2018年应用宏观基因组学和代谢组学方法对慢性心力衰竭患者的粪便和血液进行分析，结果表明，心衰程度与肠道菌群失衡呈正相关，提示肠道菌群失衡促进了心衰的发生和发展。Pasini E（2016）研究发现慢性心力衰竭患者由于心输出量减少，导致全身充血和灌注不足、肠黏膜缺血或水肿、肠道通透性增加，加之细菌移位的增加，进入外周循环系统的内毒素释放增加，引发全身炎症反应，可加重慢性心力衰竭的进展。此外肠道菌群也可以通过其生物活性代谢物对心衰产生直接或间接的影响。Barttolomaeus（2018）探讨高血压性心脏损害和动脉粥样硬化的影响，研究发现丙酸盐能减轻小鼠血管炎症，改善心肌免疫细胞的浸润和重塑，其机制可能与调节性T细胞介导心脏的保护作用密切相关。因此肠道菌群及其代谢产物在慢性心力衰竭的发生发展中起着至关重要的作用。肠道微生物群及其代谢产物的干预有望成为慢性心力衰竭潜在的治疗靶点。
二、中药调节肠道菌群防治慢性心力衰竭的作用研究
（一）中药对肠道菌群结构的调控
慢性心力衰竭患者常伴有肠道菌群结构改变，而肠道菌群的组成可以通过单一的中草药或中药配方进行调整。Xu J（2018）研究发现中药具有益生元效应，可以刺激有益细菌的生长，如乳酸杆菌、双歧杆菌和類杆菌，可占据定殖部位，防止病原菌入侵，通过糖类发酵产生乳酸和醋酸，从而降低肠道酸碱值，不利于致病菌的黏附和定殖。Guo等（2015）用红参和薏苡仁提取物对小鼠进行灌胃给药，研究发现经过两周的治疗，红参和薏苡仁能促进益生菌双歧杆菌和乳酸菌的生长，此外红参还能够抑制一些病原体菌株如大肠杆菌的生长，改善了肠道菌群的结构。也有研究发现黄芪甲苷可逆转肠道菌群失调，显著增加双歧杆菌、布鲁氏菌和梭状芽孢杆菌的丰度，从而优化肠道微环境，恢复肠道菌群的多样性。黄芪多糖、枸杞多糖能改善肠道代谢并促进双歧杆菌和乳酸菌的生长，枸杞多糖能增加梭状芽孢杆菌、普雷沃特拉和柯林斯菌的丰度。此外，研究还发现一些中药如灵芝菌丝体可以抑制机会性病原体的肠道定植，能够降低硬壁菌/拟杆菌的比率和与内毒素相关的变形杆菌水平。综上，中药能通过调节肠道菌群的结构，增加有益菌群，减少病原菌的入侵，从而保护肠黏膜屏障，恢复肠道菌群的多样性，因此对慢性心力衰竭的防治具有重要的治疗意义。
（二）中药可以调节肠黏膜屏障防止细菌移位
肠黏膜屏障是由肠黏膜形成的能够有效阻止有害物质进入血液循环的屏障，它能抵抗外源微生物的定殖，在保护机体免受外源性病原体侵袭方面起着不可或缺的作用。肠黏膜屏障损伤时导致肠道通透性增加，肠黏膜闭锁蛋白和紧密连接蛋白ZO-1的表达减少，紧密连接被破坏，细胞旁通透性增加，导致肠黏膜屏障损伤和内毒素血症的发生，进而加快慢性心力衰竭的发生。因此，维持肠黏膜屏障的完整性及其功能对慢性心力衰竭具有重要的治疗意义。研究发现一些中药在改善肠黏膜屏障损伤具有重要意义，研究发现发酵的玉屏风多糖能通过上调空肠和回肠中紧密连接蛋白ZO-1、闭合蛋白和免疫球蛋白受体的水平，维持肠屏障的完整性和功能，实现对肠黏膜机械屏障和免疫屏障的保护。此外研究还发现姜黄素及双去甲氧基姜黄素可通过抑制NOTCH信号通路中基因编码及其受体蛋白表达，进而抑制TNF-α蛋白表达，减轻肠道炎症;也可通过调控NOTCH信号通路，促进免疫组化抗体蛋白表达，增加肠壁黏液层厚度，此外还可促进紧密连接蛋白的表达，重构肠黏膜机械屏障。综上，中药能通过调节紧密连接蛋白、炎症因子、信号通路等，从而改善肠黏膜屏障损伤，为慢性心力衰竭的预防和治疗指明了方向。
（三）肠黏膜免疫功能调控
肠黏膜免疫主要由肠道相关淋巴组织组成。肠道相关淋巴组织可与抗原结合产生分泌性免疫球蛋白A。上皮内淋巴细胞和固有层淋巴细胞刺激后能迅速释放干扰素、TNF-α、IL-4、6等多种细胞因子，能促进免疫球蛋白A抗体的分泌，与慢性心力衰竭的发生发展密切相关。因此，提高肠道免疫功能对慢性心力衰竭具有重要的意义。大量研究发现中药通过机体的免疫调节在防治肠黏膜损伤中发挥重要作用，Yuan（2019）等研究发现红景天能显著降低血清LPS、IL-6和TNF-α水平，提高IL-10水平，增加了脂肪酶抑制细菌如艾克曼菌属，并减少了脂肪酶产生细菌如变形菌等。此外研究还发现太子参茎叶多糖能显著降低小鼠脾脏指数，而胸腺指数、吞噬指数α、脾细胞增殖指数、免疫球蛋白和细胞因子含量均不同程度升高，以上结果表明太子参茎叶多糖能够提高环磷酰胺所致免疫抑制小鼠的免疫功能。综上所述，中药能通过对肠道菌群进行调节，增强肠道免疫防御功能，从而稳定肠道免疫功能，具有显著的免疫屏障治疗作用，因此能够为慢性心力衰竭的治疗提供新的思路和方法。
（四）肠道菌群及其代谢产物的调控
肠道菌群及其代谢产物与慢性心力衰竭发生发展密切相关，而多糖发酵所产生的关键产物可以降低肠道酸碱值，抑制一些有害细菌的繁殖，增强肠黏膜的免疫功能，因此合理调控肠道菌群及其代谢产物变得尤为重要。研究发现一些中药能促进有益肠道菌群代谢产物的生成，部分学者研究发现山楂多糖能促进三种肠道拟杆菌的生长并产生SCFA。发现灌胃小檗碱能显著增加小鼠粪便中产酸细菌的数量，增加粪便和血浆中丁酸的水平。此外研究还发现泻心汤可通过提高短链脂肪酸合成生命酶（如醋酸激酶、甲基丙二酰辅酶A及脱羧酶的信使核糖核酸水平和活性来提高肠道菌群产生短链脂肪酸的能力。
三、结束语
综上所述，中医方剂或单味中草药常用于治疗慢性炎症性疾病包括心血管疾病。中药含有多种益生菌活性成分，如膳食纤维、多酚、多糖等，可增加双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌等益生菌的丰度，抑制厚壁菌，减少肠道中硬壁菌/假单胞菌的比例，此外，中草药可以通过影响肠道菌群的结构、炎症因子、信号通路等，保护肠黏膜屏障，增强免疫功能，这些均有助于慢性心力衰竭的预防和治疗。然而，在肠道菌群种类调控机制、免疫相关性、细菌自身代谢产物等方面的研究还有待进一步阐明。中药对慢性心力衰竭有良好的治疗作用，但中药干预慢性心力衰竭是否与改善肠道菌群有关，值得进一步研究。
参考文献：
[1] 侯灿，曹海涛. 肠道菌群及其代谢产物与心血管疾病关系的研究进展[J]. 南京医科大学学报（自然科学版）. 2019（01）
[2] Lin Zhu，Danying Zhang，Hong Zhu，Jimin Zhu，Shuqiang Weng，Ling Dong，Taotao Liu，Yu Hu，Xizhong Shen. Berberine treatment increases Akkermansia in the gut and improves high-fat diet-induced atherosclerosis in Apoe ？/？ mice[J] . Atherosclerosis . 2018
（陕西国际商贸学院 陕西 西安 712046）
关键词：中药;肠道菌群;慢性心力衰竭
一、中药、肠道菌群与慢性心力衰竭三者之间的关系
现有研究充分证明了中药能显著调节肠道微生物群失衡，促进有益菌的生长，抑制有害菌的过度繁殖，平衡有益菌和病原菌的数量，维持健康的肠道环境。由于中药提取物中极性化合物分布广泛，由于其亲脂性较差，其生物利用度较低，在肠道菌群的作用下，中药的化学成分会发生氧化、还原等化学反应，从而提高口服生物利用度。此外肠道菌群能通过其表达的特定代谢酶将中药成分转化为具有药理或毒理学作用的活性成分，并代谢许多难以被胃肠道和肝脏消化酶水解的含有糖苷键的中药活性成分。因此，中医药与肠道菌群有着密切的关系，这为慢性心力衰竭的治疗提供了重要的理论依据。
现有研究证明了肠道菌群与心衰之间存在联系，肠道菌群能通过肠道屏障损伤、细菌移位诱导的炎症和免疫反应从而介导慢性心力衰竭的发生发展。学者在2018年应用宏观基因组学和代谢组学方法对慢性心力衰竭患者的粪便和血液进行分析，结果表明，心衰程度与肠道菌群失衡呈正相关，提示肠道菌群失衡促进了心衰的发生和发展。Pasini E（2016）研究发现慢性心力衰竭患者由于心输出量减少，导致全身充血和灌注不足、肠黏膜缺血或水肿、肠道通透性增加，加之细菌移位的增加，进入外周循环系统的内毒素释放增加，引发全身炎症反应，可加重慢性心力衰竭的进展。此外肠道菌群也可以通过其生物活性代谢物对心衰产生直接或间接的影响。Barttolomaeus（2018）探讨高血压性心脏损害和动脉粥样硬化的影响，研究发现丙酸盐能减轻小鼠血管炎症，改善心肌免疫细胞的浸润和重塑，其机制可能与调节性T细胞介导心脏的保护作用密切相关。因此肠道菌群及其代谢产物在慢性心力衰竭的发生发展中起着至关重要的作用。肠道微生物群及其代谢产物的干预有望成为慢性心力衰竭潜在的治疗靶点。
二、中药调节肠道菌群防治慢性心力衰竭的作用研究
（一）中药对肠道菌群结构的调控
慢性心力衰竭患者常伴有肠道菌群结构改变，而肠道菌群的组成可以通过单一的中草药或中药配方进行调整。Xu J（2018）研究发现中药具有益生元效应，可以刺激有益细菌的生长，如乳酸杆菌、双歧杆菌和類杆菌，可占据定殖部位，防止病原菌入侵，通过糖类发酵产生乳酸和醋酸，从而降低肠道酸碱值，不利于致病菌的黏附和定殖。Guo等（2015）用红参和薏苡仁提取物对小鼠进行灌胃给药，研究发现经过两周的治疗，红参和薏苡仁能促进益生菌双歧杆菌和乳酸菌的生长，此外红参还能够抑制一些病原体菌株如大肠杆菌的生长，改善了肠道菌群的结构。也有研究发现黄芪甲苷可逆转肠道菌群失调，显著增加双歧杆菌、布鲁氏菌和梭状芽孢杆菌的丰度，从而优化肠道微环境，恢复肠道菌群的多样性。黄芪多糖、枸杞多糖能改善肠道代谢并促进双歧杆菌和乳酸菌的生长，枸杞多糖能增加梭状芽孢杆菌、普雷沃特拉和柯林斯菌的丰度。此外，研究还发现一些中药如灵芝菌丝体可以抑制机会性病原体的肠道定植，能够降低硬壁菌/拟杆菌的比率和与内毒素相关的变形杆菌水平。综上，中药能通过调节肠道菌群的结构，增加有益菌群，减少病原菌的入侵，从而保护肠黏膜屏障，恢复肠道菌群的多样性，因此对慢性心力衰竭的防治具有重要的治疗意义。
（二）中药可以调节肠黏膜屏障防止细菌移位
肠黏膜屏障是由肠黏膜形成的能够有效阻止有害物质进入血液循环的屏障，它能抵抗外源微生物的定殖，在保护机体免受外源性病原体侵袭方面起着不可或缺的作用。肠黏膜屏障损伤时导致肠道通透性增加，肠黏膜闭锁蛋白和紧密连接蛋白ZO-1的表达减少，紧密连接被破坏，细胞旁通透性增加，导致肠黏膜屏障损伤和内毒素血症的发生，进而加快慢性心力衰竭的发生。因此，维持肠黏膜屏障的完整性及其功能对慢性心力衰竭具有重要的治疗意义。研究发现一些中药在改善肠黏膜屏障损伤具有重要意义，研究发现发酵的玉屏风多糖能通过上调空肠和回肠中紧密连接蛋白ZO-1、闭合蛋白和免疫球蛋白受体的水平，维持肠屏障的完整性和功能，实现对肠黏膜机械屏障和免疫屏障的保护。此外研究还发现姜黄素及双去甲氧基姜黄素可通过抑制NOTCH信号通路中基因编码及其受体蛋白表达，进而抑制TNF-α蛋白表达，减轻肠道炎症;也可通过调控NOTCH信号通路，促进免疫组化抗体蛋白表达，增加肠壁黏液层厚度，此外还可促进紧密连接蛋白的表达，重构肠黏膜机械屏障。综上，中药能通过调节紧密连接蛋白、炎症因子、信号通路等，从而改善肠黏膜屏障损伤，为慢性心力衰竭的预防和治疗指明了方向。
（三）肠黏膜免疫功能调控
肠黏膜免疫主要由肠道相关淋巴组织组成。肠道相关淋巴组织可与抗原结合产生分泌性免疫球蛋白A。上皮内淋巴细胞和固有层淋巴细胞刺激后能迅速释放干扰素、TNF-α、IL-4、6等多种细胞因子，能促进免疫球蛋白A抗体的分泌，与慢性心力衰竭的发生发展密切相关。因此，提高肠道免疫功能对慢性心力衰竭具有重要的意义。大量研究发现中药通过机体的免疫调节在防治肠黏膜损伤中发挥重要作用，Yuan（2019）等研究发现红景天能显著降低血清LPS、IL-6和TNF-α水平，提高IL-10水平，增加了脂肪酶抑制细菌如艾克曼菌属，并减少了脂肪酶产生细菌如变形菌等。此外研究还发现太子参茎叶多糖能显著降低小鼠脾脏指数，而胸腺指数、吞噬指数α、脾细胞增殖指数、免疫球蛋白和细胞因子含量均不同程度升高，以上结果表明太子参茎叶多糖能够提高环磷酰胺所致免疫抑制小鼠的免疫功能。综上所述，中药能通过对肠道菌群进行调节，增强肠道免疫防御功能，从而稳定肠道免疫功能，具有显著的免疫屏障治疗作用，因此能够为慢性心力衰竭的治疗提供新的思路和方法。
（四）肠道菌群及其代谢产物的调控
肠道菌群及其代谢产物与慢性心力衰竭发生发展密切相关，而多糖发酵所产生的关键产物可以降低肠道酸碱值，抑制一些有害细菌的繁殖，增强肠黏膜的免疫功能，因此合理调控肠道菌群及其代谢产物变得尤为重要。研究发现一些中药能促进有益肠道菌群代谢产物的生成，部分学者研究发现山楂多糖能促进三种肠道拟杆菌的生长并产生SCFA。发现灌胃小檗碱能显著增加小鼠粪便中产酸细菌的数量，增加粪便和血浆中丁酸的水平。此外研究还发现泻心汤可通过提高短链脂肪酸合成生命酶（如醋酸激酶、甲基丙二酰辅酶A及脱羧酶的信使核糖核酸水平和活性来提高肠道菌群产生短链脂肪酸的能力。
三、结束语
综上所述，中医方剂或单味中草药常用于治疗慢性炎症性疾病包括心血管疾病。中药含有多种益生菌活性成分，如膳食纤维、多酚、多糖等，可增加双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌等益生菌的丰度，抑制厚壁菌，减少肠道中硬壁菌/假单胞菌的比例，此外，中草药可以通过影响肠道菌群的结构、炎症因子、信号通路等，保护肠黏膜屏障，增强免疫功能，这些均有助于慢性心力衰竭的预防和治疗。然而，在肠道菌群种类调控机制、免疫相关性、细菌自身代谢产物等方面的研究还有待进一步阐明。中药对慢性心力衰竭有良好的治疗作用，但中药干预慢性心力衰竭是否与改善肠道菌群有关，值得进一步研究。
参考文献：
[1] 侯灿，曹海涛. 肠道菌群及其代谢产物与心血管疾病关系的研究进展[J]. 南京医科大学学报（自然科学版）. 2019（01）
[2] Lin Zhu，Danying Zhang，Hong Zhu，Jimin Zhu，Shuqiang Weng，Ling Dong，Taotao Liu，Yu Hu，Xizhong Shen. Berberine treatment increases Akkermansia in the gut and improves high-fat diet-induced atherosclerosis in Apoe ？/？ mice[J] . Atherosclerosis . 2018
（陕西国际商贸学院 陕西 西安 712046）