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【摘要】目的：对比观察视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿患者玻璃体腔注射雷珠单抗和采用激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的临床效果。方法：选择2016-2018年期间在我院接受治疗的70人（70只眼）視网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者，随机分成对照组和治疗组，联合治疗组50人（50眼），其中联合治疗a组先进行激光治疗1周后进行雷珠单抗玻璃体腔注射30人（30眼），联合治疗b组先进行玻璃体腔注射雷珠单抗药物1周后进行激光治疗20人（20眼）。单纯治疗组20人（20眼）单纯采用玻璃体腔注射雷珠单抗技术进行治疗;治疗组采用激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗方式进行治疗。结果：联合治疗a组和联合治疗b组视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿病情治疗总有效率分别为96.7%和95.0%，单纯治疗组为85.0%。两联合治疗组对比单纯治疗组最佳矫正视力更好和黄斑中心凹厚度恢复更明显均统计学具有显著意义（P<0.05）。而两联合治疗组间效果相比不具统计学显著意义（P>0.05）。结论：视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿患者采用激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗进行治疗，效果优于单纯玻璃体腔雷珠单抗注射， 先行激光联合抗VEGF治疗和先抗VEGF后激光治疗对视力恢复程度无显著相关性。
【关键词】视网膜分支静脉阻塞;黄斑部水肿;激光;玻璃体;雷珠单抗
【中图分类号】R774 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.12.128
Comparative Observation for treatment of Macular Edema secondary to coagulation branch retinal vein occlusion with Intravitreal injection of ranibizumab combined with laser
【Abstract】Objective：To investigate retrospectively the clinical effect of laser combined with intravitreal injection of ranibizumab（ IVIR） in different sequence in patients with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion （BRVO ）. Methods： 70 eyes of 70 patients with macular edema secondary to BRVO who recrived treatment in our hospital were divided into three groups randomly. Droup A consisted of 30 eyes， received laser treatment for 1 week prior IVIR. 20 eyes in group B assigned to preceding IVIR before one week for laser treatment. Droup C as the control group was treated with sole IVIR in 20 eyes.Results： The total effective rates of treatment in group A and group B were 96.7% and 95.0%， respectively， and 85.0% in group C. The best corrected visual acuity and foveal thickness in group A and group B were statistically significant compared with group C （P <0.05）， and comparison betwen group A and group B showed no significant difference （P> 0.05） .Conclusion： Macular edema secondary to BRVO gained better outcome combined with treatment of IVIR and laser than sole IVIR.Similar result was obtained either preceding laser or precedence of IVIR.
【Key words】Branch retinal vein occlusion;Macular edema;Laser;Vitreous; Ranibizumab
视网膜分支静脉阻塞是一种常见视网膜血管疾病，视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿是其主要并发症。是导致患者视力下降的主要因素，发生率为46.7%。在抗血管内皮生长因子药物问世以前视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗，多采用格栅样激光光凝疗法[1-2]。本研究则主要评价视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿患者采用激光联合雷珠单抗玻璃体腔注射与单纯应用雷珠单抗治疗的临床效果。
1 资料和方法
1.1 一般资料
将2015年9月-2017年9月在我院接受治疗的70人（70眼）视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿患者随机分成单纯雷珠单抗治疗组（简称单纯治疗组）和联合a，b治疗组，单纯治疗组20人（20眼）。其中男性8人（8眼），女性12人（12眼）;左眼病变9人（9眼），右眼病变11人（11眼）;视网膜分支静脉阻塞病史1-9个月，平均3.1±0.6个月;黄斑部水肿发病时间1-26天，平均11.7±4.2天;患者年龄17-80岁，平均43.2±6.8岁;联合治疗组a中男性17人（17眼），女性13人（13眼）;左眼病变16人（16眼），右眼病变14人（14眼）;视网膜分支静脉阻塞病史1-10个月，平均2.64±0.8个月;黄斑部水肿发病时间1-25天，平均10.1±4.3天;患者年龄29-78岁，平均43.0±6.4岁，联合治疗b组男性10人（10眼），女性10人（10眼）;左眼病变11人（11眼），右眼病变9人（9眼）;视网膜分支静脉阻塞病史1-11个月，平均3.4±0.9个月;黄斑部水肿发病时间1-22天，平均11.1±4.6天;患者年龄21-72岁，平均43.0±6.4岁。上述几项两组研究对象的自然指标比较，组间数据无显著性差异（P>0.05），研究所得数据具有可比性。 1.2 方法
玻璃体腔注射雷珠单抗：治疗前3 天左氧氟沙星滴眼液点患眼，每日4 次。雷珠单抗玻璃体腔注射均由同一医生在手术室进行。消毒与无菌操作严格按内眼手术要求进行。盐酸奥布卡因滴眼液行术眼表面麻醉，开睑，妥布霉素注射液冲洗结膜囊。1ml 注射器抽取雷珠单抗0.05 ml（0.5 mg），用30 号注射针头距角膜缘3.5-4 mm 睫状体平坦部垂直于巩膜面进针，向玻璃体腔内缓慢注药。注射完毕后用无菌湿棉签按压注射点2-3min，防止玻璃体嵌顿及药物反流，术毕结膜囊内典必殊眼膏并包盖术眼。
激光治疗：以多波长激光治疗仪进行黄斑区格栅状光凝，光斑直径100μm，能量150-200mW，曝光时间0.1ms，光斑反应Ⅰ-Ⅱ级，距中心凹1-2DD向外环形光凝。光凝范围为上下血管弓至颞侧交界处，保留视盘黄斑束。激光治疗由同一医师完成。
单纯治疗组采用单纯玻璃体腔注射雷珠单抗治疗;联合治疗a组采用先激光联合玻璃体腔注射后一周雷珠单抗玻璃体腔注射治疗。联合治疗b组采用先玻璃体腔注射雷珠单抗一周后实施激光治疗。以三组患者治疗前后最佳矫正视力和黄斑中心凹厚度作为评价指标，评价视网膜分枝静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗效果，治疗期间出现的不良反应。
1.3 疗效评价标准
显效：矫正视力对数视力表提高3行或以上。FFA检查显示视网膜渗漏已经完全消退。水肿、出血体征消失。OCT检查显示黄斑中心视网膜厚度水平达到正常值范围内。有效：矫正视力对数视力表的提高程度在1行以上，但没有达到3行。FFA检查结果显示视网膜出血性病变有部分吸收，个别部位存在荧光素渗漏。OCT检查显示黄斑中心视网膜的厚度与治疗前比较明显下降。 无效：矫正视力对数视力表没有任何改善。FFA检查显示视网膜渗漏程度更为加重，出血吸收不显著。仍然处于明显的水肿状态。黄斑中心视网膜厚度没有任何改变或进一步增厚 [3]。
1.4 数据处理方法
本研究统计学处理使用SPSS 17.0软件包。两均数之间的比较因非正态分布采用秩和检验，计数资料的比较采用x2 检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后最佳矫正视力和黄斑中心凹厚度的改善幅度
两联合治疗组患者治疗前后最佳矫正视力和黄斑中心凹厚度的改善幅度大于单纯治疗组（P<0.05），两联合治疗组内数据对应比无显著差异（P>0.05）。具体研究数据见表1。
2.2 视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿治疗结果
两联合治疗组视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿治疗总有效率为96.0%（48/50），单纯治疗组为85.0%，有显著差异（P<0.05）。具体数据见表2。
3 讨论
Listed[4]报道格栅样光凝可减少血管渗漏， 改善黄斑血液循环， 减轻黄斑水肿， 对于治疗视网膜分支静脉阻塞（BRVO）合并黄斑水肿有显著疗效。基础及临床实验均证实在视网膜静脉阻塞患者的玻璃体液中血管内皮生长因子的浓度高低与视网膜病变的严重度呈正相关性，并在黄斑水肿病变过程中所扮演的角色已经得到一致认可[5]。基于这一理论基础，近年来出现的抗血管内皮生长因子（VEGF）类的药物应用于黄斑水肿的治疗，其治疗原理均是通过拮抗VEGF的作用，降低血管通透性减少渗漏，为治疗黄斑水肿开辟了一条新的途径[6]。目前VEGF已被证实在视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿的发展中起关键调控作用。并且玻璃体腔注射抗VEGF药物，可以有效降低VEGF的浓度，削弱其引起血管渗漏的作用，从而减轻视网膜水肿和黄斑水肿已被证实[7]。也有临床研究报道玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿可以提高治疗效果[8]。但是先实施激光治疗后抗VEGF药物，还是先抗VEGF药物后实施激光光凝，孰先孰后，临床治疗效果更优，临床实际应用中也存在有据可依的问题，迄今未见相关报道。
本研究结果显示，视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿采用激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗方式进行治疗效果优于单纯抗VEGF治疗。这与Azad等[9-10]抗VEGF药物玻璃体腔注射联合黄斑区格栅样光凝治疗BRVO较单纯激光光凝治疗能获得更好的视力研究结果相似。但是以前这些报道并涉及抗VEGF治疗和黄斑区格栅样激光治疗孰先孰后的问题，本研究结果显示先行激光联合抗VEGF治疗和先抗VEGF后联合激光治疗对视力恢复情况和黄斑中心厚度影响关系不大。张聪等[11]认为黄斑格栅光凝治疗前先行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗效果更为确切、稳定性更强与本研究结果不完全一致。本研究，因样本量局限，观察时间较短，拓展样本后的远期效果仍需进一步研究。
参考文献：
[1]李丽婷.联合手术疗法对缺血型视网膜中央静脉阻塞的临床疗效观察[J].河北医科大学学报，2013，24（10）：54-55.
[2]陈宏瑞，麥小婷，王阳阳，等.抗VEGF药物联合激光治疗视网膜中央静脉阻塞疗效探讨[J].甘肃医药，2015，34（1）：67-68.
[3]孙莉，张文芳，王玉萍，等.玻璃体腔分别注射雷珠单抗与曲安耐德并联合黄斑格栅光凝治疗黄斑水肿的临床分析[J].兰州大学学报（医学版），2014，40（3）：38-40.
[4]陈懿，罗青山，罗恒，等.微脉冲激光联合抗VEGF药物治疗BRVO继发的黄斑水肿[J].国际眼科杂志，2017，06：1184-1187.
[5]李琳娜，张晓峰.玻璃体腔单次注射雷珠单抗治疗糖尿病黄斑水肿与视网膜静脉阻塞性黄斑水肿的短期疗效观察[J].临床眼科杂志，2014，10（6）：498-499.
[6]魏谭伟，乔晨，严明.雷珠单抗玻璃体腔内注射联合激光光凝治疗黄斑囊样水肿[J].国际眼科杂志，2013，13（5）：963-964.
[7]王晓波，吴国基，张雪岩，等.玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗视网膜分支静脉阻塞[J].国际眼科杂志，2013，13（12）：2452-2453.
[8]张鹏，马景学，尚庆丽.激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗与单独激光治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的Meta分析[J].河北医科大学学报2017，10：1175-1179.
[9]Azad R， Vivek K， Sharma Y， et al.Ranibizumab as an adjunct to laser for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion.Indian J Ophthalmol 2012;60 （4） ：263-266.
[10]郑红梅，邢怡桥，陈长征，易佐慧子.玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子单克隆抗体ranibizumab联合格栅样激光光凝治疗视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿疗效观察[J].中华眼底病杂志2012，28（5）：472-476.
[11]张聪，许贺，徐丽.玻璃体腔注射Ranibizumab联合激光治疗BRVO继发黄斑水肿观察[J].国际眼科杂志，2014（08）：1349-1402.
通讯作者：曹殿霞，北京市延庆区医院（北京大学第三医院延庆医院）。
【关键词】视网膜分支静脉阻塞;黄斑部水肿;激光;玻璃体;雷珠单抗
【中图分类号】R774 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.12.128
Comparative Observation for treatment of Macular Edema secondary to coagulation branch retinal vein occlusion with Intravitreal injection of ranibizumab combined with laser
【Abstract】Objective：To investigate retrospectively the clinical effect of laser combined with intravitreal injection of ranibizumab（ IVIR） in different sequence in patients with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion （BRVO ）. Methods： 70 eyes of 70 patients with macular edema secondary to BRVO who recrived treatment in our hospital were divided into three groups randomly. Droup A consisted of 30 eyes， received laser treatment for 1 week prior IVIR. 20 eyes in group B assigned to preceding IVIR before one week for laser treatment. Droup C as the control group was treated with sole IVIR in 20 eyes.Results： The total effective rates of treatment in group A and group B were 96.7% and 95.0%， respectively， and 85.0% in group C. The best corrected visual acuity and foveal thickness in group A and group B were statistically significant compared with group C （P <0.05）， and comparison betwen group A and group B showed no significant difference （P> 0.05） .Conclusion： Macular edema secondary to BRVO gained better outcome combined with treatment of IVIR and laser than sole IVIR.Similar result was obtained either preceding laser or precedence of IVIR.
【Key words】Branch retinal vein occlusion;Macular edema;Laser;Vitreous; Ranibizumab
视网膜分支静脉阻塞是一种常见视网膜血管疾病，视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿是其主要并发症。是导致患者视力下降的主要因素，发生率为46.7%。在抗血管内皮生长因子药物问世以前视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗，多采用格栅样激光光凝疗法[1-2]。本研究则主要评价视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿患者采用激光联合雷珠单抗玻璃体腔注射与单纯应用雷珠单抗治疗的临床效果。
1 资料和方法
1.1 一般资料
将2015年9月-2017年9月在我院接受治疗的70人（70眼）视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿患者随机分成单纯雷珠单抗治疗组（简称单纯治疗组）和联合a，b治疗组，单纯治疗组20人（20眼）。其中男性8人（8眼），女性12人（12眼）;左眼病变9人（9眼），右眼病变11人（11眼）;视网膜分支静脉阻塞病史1-9个月，平均3.1±0.6个月;黄斑部水肿发病时间1-26天，平均11.7±4.2天;患者年龄17-80岁，平均43.2±6.8岁;联合治疗组a中男性17人（17眼），女性13人（13眼）;左眼病变16人（16眼），右眼病变14人（14眼）;视网膜分支静脉阻塞病史1-10个月，平均2.64±0.8个月;黄斑部水肿发病时间1-25天，平均10.1±4.3天;患者年龄29-78岁，平均43.0±6.4岁，联合治疗b组男性10人（10眼），女性10人（10眼）;左眼病变11人（11眼），右眼病变9人（9眼）;视网膜分支静脉阻塞病史1-11个月，平均3.4±0.9个月;黄斑部水肿发病时间1-22天，平均11.1±4.6天;患者年龄21-72岁，平均43.0±6.4岁。上述几项两组研究对象的自然指标比较，组间数据无显著性差异（P>0.05），研究所得数据具有可比性。 1.2 方法
玻璃体腔注射雷珠单抗：治疗前3 天左氧氟沙星滴眼液点患眼，每日4 次。雷珠单抗玻璃体腔注射均由同一医生在手术室进行。消毒与无菌操作严格按内眼手术要求进行。盐酸奥布卡因滴眼液行术眼表面麻醉，开睑，妥布霉素注射液冲洗结膜囊。1ml 注射器抽取雷珠单抗0.05 ml（0.5 mg），用30 号注射针头距角膜缘3.5-4 mm 睫状体平坦部垂直于巩膜面进针，向玻璃体腔内缓慢注药。注射完毕后用无菌湿棉签按压注射点2-3min，防止玻璃体嵌顿及药物反流，术毕结膜囊内典必殊眼膏并包盖术眼。
激光治疗：以多波长激光治疗仪进行黄斑区格栅状光凝，光斑直径100μm，能量150-200mW，曝光时间0.1ms，光斑反应Ⅰ-Ⅱ级，距中心凹1-2DD向外环形光凝。光凝范围为上下血管弓至颞侧交界处，保留视盘黄斑束。激光治疗由同一医师完成。
单纯治疗组采用单纯玻璃体腔注射雷珠单抗治疗;联合治疗a组采用先激光联合玻璃体腔注射后一周雷珠单抗玻璃体腔注射治疗。联合治疗b组采用先玻璃体腔注射雷珠单抗一周后实施激光治疗。以三组患者治疗前后最佳矫正视力和黄斑中心凹厚度作为评价指标，评价视网膜分枝静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗效果，治疗期间出现的不良反应。
1.3 疗效评价标准
显效：矫正视力对数视力表提高3行或以上。FFA检查显示视网膜渗漏已经完全消退。水肿、出血体征消失。OCT检查显示黄斑中心视网膜厚度水平达到正常值范围内。有效：矫正视力对数视力表的提高程度在1行以上，但没有达到3行。FFA检查结果显示视网膜出血性病变有部分吸收，个别部位存在荧光素渗漏。OCT检查显示黄斑中心视网膜的厚度与治疗前比较明显下降。 无效：矫正视力对数视力表没有任何改善。FFA检查显示视网膜渗漏程度更为加重，出血吸收不显著。仍然处于明显的水肿状态。黄斑中心视网膜厚度没有任何改变或进一步增厚 [3]。
1.4 数据处理方法
本研究统计学处理使用SPSS 17.0软件包。两均数之间的比较因非正态分布采用秩和检验，计数资料的比较采用x2 检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后最佳矫正视力和黄斑中心凹厚度的改善幅度
两联合治疗组患者治疗前后最佳矫正视力和黄斑中心凹厚度的改善幅度大于单纯治疗组（P<0.05），两联合治疗组内数据对应比无显著差异（P>0.05）。具体研究数据见表1。
2.2 视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿治疗结果
两联合治疗组视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿治疗总有效率为96.0%（48/50），单纯治疗组为85.0%，有显著差异（P<0.05）。具体数据见表2。
3 讨论
Listed[4]报道格栅样光凝可减少血管渗漏， 改善黄斑血液循环， 减轻黄斑水肿， 对于治疗视网膜分支静脉阻塞（BRVO）合并黄斑水肿有显著疗效。基础及临床实验均证实在视网膜静脉阻塞患者的玻璃体液中血管内皮生长因子的浓度高低与视网膜病变的严重度呈正相关性，并在黄斑水肿病变过程中所扮演的角色已经得到一致认可[5]。基于这一理论基础，近年来出现的抗血管内皮生长因子（VEGF）类的药物应用于黄斑水肿的治疗，其治疗原理均是通过拮抗VEGF的作用，降低血管通透性减少渗漏，为治疗黄斑水肿开辟了一条新的途径[6]。目前VEGF已被证实在视网膜分支静脉阻塞继发黄斑部水肿的发展中起关键调控作用。并且玻璃体腔注射抗VEGF药物，可以有效降低VEGF的浓度，削弱其引起血管渗漏的作用，从而减轻视网膜水肿和黄斑水肿已被证实[7]。也有临床研究报道玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿可以提高治疗效果[8]。但是先实施激光治疗后抗VEGF药物，还是先抗VEGF药物后实施激光光凝，孰先孰后，临床治疗效果更优，临床实际应用中也存在有据可依的问题，迄今未见相关报道。
本研究结果显示，视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿采用激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗方式进行治疗效果优于单纯抗VEGF治疗。这与Azad等[9-10]抗VEGF药物玻璃体腔注射联合黄斑区格栅样光凝治疗BRVO较单纯激光光凝治疗能获得更好的视力研究结果相似。但是以前这些报道并涉及抗VEGF治疗和黄斑区格栅样激光治疗孰先孰后的问题，本研究结果显示先行激光联合抗VEGF治疗和先抗VEGF后联合激光治疗对视力恢复情况和黄斑中心厚度影响关系不大。张聪等[11]认为黄斑格栅光凝治疗前先行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗效果更为确切、稳定性更强与本研究结果不完全一致。本研究，因样本量局限，观察时间较短，拓展样本后的远期效果仍需进一步研究。
参考文献：
[1]李丽婷.联合手术疗法对缺血型视网膜中央静脉阻塞的临床疗效观察[J].河北医科大学学报，2013，24（10）：54-55.
[2]陈宏瑞，麥小婷，王阳阳，等.抗VEGF药物联合激光治疗视网膜中央静脉阻塞疗效探讨[J].甘肃医药，2015，34（1）：67-68.
[3]孙莉，张文芳，王玉萍，等.玻璃体腔分别注射雷珠单抗与曲安耐德并联合黄斑格栅光凝治疗黄斑水肿的临床分析[J].兰州大学学报（医学版），2014，40（3）：38-40.
[4]陈懿，罗青山，罗恒，等.微脉冲激光联合抗VEGF药物治疗BRVO继发的黄斑水肿[J].国际眼科杂志，2017，06：1184-1187.
[5]李琳娜，张晓峰.玻璃体腔单次注射雷珠单抗治疗糖尿病黄斑水肿与视网膜静脉阻塞性黄斑水肿的短期疗效观察[J].临床眼科杂志，2014，10（6）：498-499.
[6]魏谭伟，乔晨，严明.雷珠单抗玻璃体腔内注射联合激光光凝治疗黄斑囊样水肿[J].国际眼科杂志，2013，13（5）：963-964.
[7]王晓波，吴国基，张雪岩，等.玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗视网膜分支静脉阻塞[J].国际眼科杂志，2013，13（12）：2452-2453.
[8]张鹏，马景学，尚庆丽.激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗与单独激光治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的Meta分析[J].河北医科大学学报2017，10：1175-1179.
[9]Azad R， Vivek K， Sharma Y， et al.Ranibizumab as an adjunct to laser for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion.Indian J Ophthalmol 2012;60 （4） ：263-266.
[10]郑红梅，邢怡桥，陈长征，易佐慧子.玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子单克隆抗体ranibizumab联合格栅样激光光凝治疗视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿疗效观察[J].中华眼底病杂志2012，28（5）：472-476.
[11]张聪，许贺，徐丽.玻璃体腔注射Ranibizumab联合激光治疗BRVO继发黄斑水肿观察[J].国际眼科杂志，2014（08）：1349-1402.
通讯作者：曹殿霞，北京市延庆区医院（北京大学第三医院延庆医院）。