【摘 要】
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为了寻找和发现靶向SIRT1的治疗AML的新型先导化合物,本研究利用分子对接与MM-GBSA结合自由能计算进行虚拟筛选,从231 511个天然小分子类药分子库中筛选出8个潜在的SIRT1抑制
【机 构】
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邛崃市医疗中心医院药学部,四川邛崃611530;四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室,四川成都610041;四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室,四川成都610041
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为了寻找和发现靶向SIRT1的治疗AML的新型先导化合物,本研究利用分子对接与MM-GBSA结合自由能计算进行虚拟筛选,从231 511个天然小分子类药分子库中筛选出8个潜在的SIRT1抑制剂,通过对已有的SIRT1抑制剂分子作为训练集和测试集进行QSAR建模,对筛选出的潜在SIRT1抑制剂分子进行活性预测,随后进行分子动力学模拟验证这些潜在抑制剂与SIRT1蛋白的结合模式与稳定性,最后通过OCI-AML2、OCI-AML3和MV4-11三种AML细胞增殖实验和SIRT1酶活性验证了这些分子的生物活性,发现其中5个分子对3种AML细胞具有不同程度的抑制作用,其中活性最强的化合物ZINC000001774455对AML细胞OCI-AML2的IC50达到2.29 ±0.09 μmol·L-1,1 μmol·L-1浓度下对SIRT1抑制率为65.33％,可作为SIRT1抑制剂先导化合物进行结构修饰,为开发新的AML治疗药物奠定了前期基础.
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