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摘要：对盐酸坦洛新的血药浓度测定方法及其药动学研究结果做分析和综述。方法：总结近年来国内外相关文献进行分析。结果与结论：盐酸坦洛新口服吸收迅速，与血浆蛋白结合率高，消除缓慢，生物利用度高，主要代谢途径为氧化代谢。体内坦洛新的测定方法以高效液相色谱-荧光检测法和高效液相色谱-质谱联用法为主，可以为小剂量药物的体内药物分析及临床应用提供参考。
关键词：盐酸坦洛新血药浓度；测定方法；药动学研究进展
Hydrochloric acid temple los new method for determination of the blood drug concentration and pharmacokinetic research progress
Zhou XiangMa XiaoyunLiu ZhenWang Yu
Abstract：The temple los new blood drug concentration hydrochloric acid method and its pharmacokinetic study results for analysis and review. Methods：summarize the related literature at home and abroad in recent years are analyzed. Results and conclusion： los new oral absorption quickly with hydrochloric acid， combined with plasma protein， high rate of elimination is slow， high bioavailability， major metabolic pathways for the oxidative metabolism. In Tanzania， new determination method with high performance liquid chromatography （HPLC） with fluorescence method and high performance liquid chromatography （HPLC）-mass spectrometry is given priority to， ia for small doses of the drug in vivo drug analysis and provide reference for clinical application.
Key words：Hydrochloric acid temple los new blood drug concentration； Determination method； Pharmacokinetic research progress
【中图分类号】R969.1【文献标识码】A【文章编号】1002-3763（2014）03-0018-02
盐酸坦洛新（tamsulosin hydrochloride，Ⅰ）即（-）-R-5-[2-[[2-（邻乙氧基苯氧基）乙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，在结构上是一种强效和高选择性的α1-肾上腺素受体抑制剂[1]，可用于临床治疗良性前列腺增生和前列腺肥大引起的排尿障碍。体外试验表明，它对前列腺α1-肾上腺素受体的选择性比对主动脉α1-肾上腺素受体的选择性高10倍[2]，因此与同类药物盐酸特拉唑嗪相比，盐酸坦洛新疗效好，头晕、头痛和直立性低血压等不良反应小，值得推广应用[3]。盐酸坦洛新是由日本山之内制药公司研制的，1993年8月在日本首次上市[4]，1996年7月在英国上市，1997年7月在美国上市[5]。由于坦洛新口服吸收迅速，起效快，可能会引起低血压和眩晕等不良反应，因此临床应用盐酸坦洛新的缓释剂型。坦洛新缓释剂型含药量低（约含坦洛新0.4～0.8 mg），常用的高效液相色谱-紫外检测法难以达到体内药物分析所需的灵敏度，因此本文对近年来盐酸坦洛新的血药浓度测定方法及其药物动力学研究结果作一综述，可以为小剂量药物的体内药物分析及临床应用提供参考。
1血药浓度测定法
1.1高效液相色谱-荧光检测法（HPLC-FD）因为坦洛新本身和坦洛新的丹酰氯衍生物均有较强的荧光吸收，所以HPLC荧光法是测定体内坦洛新浓度最常用的方法。
1.1.1直接HPLC荧光法：是利用坦洛新本身的荧光吸收性质进行测定。Soeishi等[5]用（±）-5-[2-[[2-（邻乙氧基苯氧基）丙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐为内标物，以0.2 mol·L-1K2HPO3-0.2 mol·L-1H3PO4-乙腈（7∶7∶5）为流动相，在Nucleosil 5 C18（150 mm×4.0 mm）柱上测定血浆样品中的盐酸坦洛新，柱温26℃，流速1.0 mL·min-1，检测波长275 nm/325 nm。坦洛新和内标物的出峰时间分别为5.9和7.5 min。峰高比对血浆中坦洛新浓度作图，线性范围在0.5～15 ng·mL-1之间，检测限为0.5 ng·mL-1。定量限处的日内，日间精密度以标准偏差（s）表示为12.2%。预处理方法为两步液液萃取法，考察了2种有机溶剂和不同pH值条件对血浆样品中坦洛新提取回收率的影响，结果表明：在pH 8～11时，用醋酸乙酯提取回收率为93.2%～95.4%，用乙醚提取为73.9%～88.3%。最后选定醋酸乙酯为提取溶剂，水相pH值用饱和NaHCO3调至pH 8.5。为进一步除去内源性物质干扰，用HCl和醋酸乙酯重新提取，盐酸坦洛新总提取回收率约为70%。
1.1.2间接HPLC荧光法：利用坦洛新与丹酰氯等衍生试剂形成的衍生物的荧光吸收性质进行测定。Matsushima等[6]在液液萃取的基础上把从血浆中提取的坦洛新和内标物用丹酰氯衍生，在352 nm/500 nm下检测，操作步骤如下：1.5 mL血浆加入1 mL饱和NaHCO3，5mL醋酸乙酯，100μL内标物溶液，提取。然后用2.5 mL 0.4 mol·L-1 HCl重新提取，振荡，离心，弃去有机层。水层中加入2 mL饱和NaHCO3，用5 mL醋酸乙酯再提取。提取液减压蒸干，残渣溶于50μL 0.1 mol·L-1NaHCO3和500μL丹酰氯，于35℃反应90 min，加入5 mL蒸馏水，用5 mL乙醚提取。提取物在45℃水浴中蒸干，残渣溶于60μL流动相，进样20～50μL。色谱条件如下：色谱柱为正相NucleosilSI100-5（250 mm×4 mm）柱，流动相为苯-甲醇（100∶1），内标物为amosulalol。鼠、犬、人血浆中坦洛新的定量限分别为1.0，1.0和0.5 ng·mL-1。鼠和犬血浆中坦洛新QC样品浓度分别为3，250和400 ng·mL-1，人血浆中为1.5，40和60ng·mL-1。线性范围分别为1～500，1～500和0.5～80 ng·mL-1。 1.2高效液相色谱-质谱法（LC-MS-MS）：研究表明坦洛新主要与血浆中的α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）结合，而坦洛新与血浆蛋白结合的比例随着血浆中α1-AGP水平的变化而变化，血浆α1-AGP水平高的患者，与血浆蛋白结合的坦洛新的浓度也高。因此用血浆药物浓度来评价个体化给药中的药理效应和不良反应是不适合的，而应该用游离药物浓度来表示[7～8]。但是测定血浆中游离坦洛新浓度需要很高的灵敏度，HPLC-FD法难以达到要求，而LC-MS-MS法具有灵敏度高，需要样品体积小，预处理简单和分析时间短的优点，可以用于测定血中游离坦洛新浓度。Matsushima等[9]建立了一种高灵敏的LC-MS-MS法用于测定人血浆透析液、血浆和尿中的盐酸坦洛新。预处理方法为一步液液萃取法，即在一个10 mL离心管中加入0.2mL血浆（或0.1 mL尿样）， 100μL内标溶液（100 ng·mL-1），1 mL饱和NaHCO3溶液和5 mL正己烷-醋酸乙酯（7∶3），振摇10 min，1 200×g离心5 min，取有机层蒸干，用100μL流动相重新溶解，进样50μL。色谱条件如下：以50mmol·L-1醋酸（用50 mmol·L-1醋酸铵调至pH4.0）-甲醇（4∶6）为流动相，在J’sphere ODS-80H柱（75 mm×4.6 mm，5μm）上分离，柱温40℃，流动相流速0.5 mL·min-1。质谱条件如下：电喷雾离子化源（ESI），源电压4.5 kV，正离子检测。鞘气（N2）压力4.48×105Pa，辅助气流速约为1.5～3 L·min-1，毛细管温度150℃。一级质谱用于测定分子离子峰MH+，坦洛新分子离子峰m/z 409，内标物AB 289（Ⅱ）（图2）分子离子峰m/z 423。分子离子峰在二级质谱中分裂为碎片，在三级质谱中分别为m/z 228，AB 289 m/z 285。本法可以准确、灵敏和高选择地测定血浆透析液、血浆和尿中坦洛新浓度，线性范围分别为10～1 000 pg·mL-1，0.5～50 ng·mL-1和1～100 ng·mL-1，定量限（LOQ）处的日内精密度分别为17.7%，13.3%和18.9%。
1.3放射受体分析法（radioreceptor assay）：生命科学研究发现α1-肾上腺素受体至少存在3种亚型α1A，α1B和α1D，人体前列腺分布的主要是α1A-肾上腺素受体，所以在治疗前列腺增生时，选择性作用于α1A-肾上腺素受体的药物会产生高疗效和低不良反应[10～12]。Taguchi等[12]用克隆α1A-，α1B-，α1D-肾上腺素受体进行放射性受体分析得到单剂量口服坦洛新后的药-时曲线与HPLC一致。HPLC得到坦洛新最大浓度和放射性受体分析法得到的与α1A-肾上腺受体的最大结合量都出现在给药后5h，而且血浆药物浓度在23.5 h后逐步降至13%（HPLC）或更低（放射性受体分析法）。体外研究中，α1-肾上腺受体亚型结合顺序是α1A>α1D≈α1B，说明坦洛新与受体亚型的结合能力是α1A≥α1D>α1B。
1.43种方法的优缺点：近年来由于高效液相色谱仪的普及应用，HPLC-FD法是测定坦洛新血药浓度最常用的方法[4，8，10]。它的灵敏度高（LOD可达5 ng·mL-1），预处理简单（两步液液萃取），分析时间短（坦洛新和内标物的保留时间分别约为5.9和7.5min），专属性强（内源性物质不干扰测定），适合于实验室研究及临床血药浓度监测。间接HPLC-FD法需要柱前衍生，操作繁琐，耗时长，现在已很少使用。与HPLC-FD法相比，LC-MS-MS技术是一种新兴的技术，它具有很高的灵敏度（血浆透析液LOD可达10 pg），需要样品体积小（仅需0.2mL血浆），预处理简单（一步液液萃取），分析时间短（坦洛新保留时间约为2 min），可实现高通量筛选。放射受体分析法在研究坦洛新与各受体亚型的结合方面具有独到的优势，但由于放射性物质会对人体产生很大伤害，该法很少应用于药动学研究。
2药动学研究结果
2.1吸收盐酸坦洛新口服后经胃肠道吸收迅速，消除缓慢。大鼠及犬服药后，坦洛新血药浓度迅速增加，达峰时间分别为7.5和7.5～30 min，半衰期分别为0.99～1.15 h和1.27～1.68h。健康成人口服坦洛新后1.0～1.8 h达血药峰浓度，t1/2为5.25～6.79 h[6]。健康成人po0.4 mg坦洛新缓释胶囊后5 h，达血药峰浓度（16.1 ng·mL-1），23.5 h后降至峰浓度的13%（2.1 ng·mL-1）。
2.2分布坦洛新主要与α1-酸性糖蛋白结合。对大鼠的研究显示，坦洛新能高浓度地分布于肝脏及肾脏，但向脑部的转运很少，连续21 d给药未见蓄积性[3]。大鼠和犬的口服清除率为（34.5～113.6）和（3.01～3.99） L·h-1·kg-1，分别为人体口服清除率（0.031～0.041 L·h-1·kg-1）的100倍和1 000～3 000倍[6]。14C-坦洛新与人血浆蛋白的结合率（98.9%～991%）高于大鼠和犬（分别为79.0%～80.0%和90.2%～903%）。坦洛新的绝对生物利用度物种差异显著，鼠、犬、人分别为6.9%～22.8%，29.7%～42.0%和接近100%。
2.3代谢在所有的受试物种中[13]，坦洛新主要代谢途径为氧化代谢，仅有一小部分以原形药物形式从尿中排泄。在大鼠体内，主要代谢途径一部分是邻乙氧基苯氧基的去乙基化，一部分是甲氧基苯磺酰胺的去甲基化，还有一部分是与葡萄糖醛酸和硫酸形成缀合物而代谢。在犬体内，主要代谢途径为一部分是邻乙氧基苯氧基的去乙基化，一部分是去乙基化产物与硫酸结合，还有一部分是氧化去胺基侧链。人体内的代谢途径与犬相似。坦洛新有5种基本代谢产物（图3），在大鼠体内主要代谢为M-1和M-4，在犬和人体内主要代谢为M-1和AM-1。通过对人肝微粒体和以P450cDNAs为代表的人淋巴胚细胞的研究表明，人体内坦洛新的M-1和AM-1代谢产物主要是受CYP3A4酶催化产生，而M-3和M-4代谢产物主要是受CYP2D6酶催化产生。 2.4排泄口服盐酸坦洛新主要经胆汁排泄于粪便中。大鼠尿排泄率为17%，犬为47.2%[5]。健康成人口服盐酸坦洛新缓释制剂0.1～0.6 mg后30 h内，原形药物尿排泄率基本上维持在12%～14%，连续口服时亦未见大的变化[4]。综上所述，盐酸坦洛新口服吸收迅速，与血浆蛋白结合率高（在人体内约为99%），消除缓慢，生物利用度高，主要代谢途径为氧化代谢。体内坦洛新的测定方法以HPLC-FD法和LC-MS-MS法为主，在指导临床应用及小剂量药物的体内药物分析方面，今后还会有更大的发展。
参考文献
[1]Honda K，Nakagawa C.Alpha-1 adrenoceptor antagonist effectsof the optical isomers of YM-12617 in rabbit lower urinary tractand prostate[J].JPharmacol Exp Ther，1986，239（2）：512
[2]许铁男.排尿障碍治疗药———坦舒洛辛（tamsulosin hydrochlo-ride）[J].国外医药·合成药，生化，制剂分册，1996，17（2）：113
[3]叶金朝，傅毅.良性前列腺增生治疗药坦洛新（tamsulosin）[J].国外医药合成药，生化，制剂分册，1999，20（3）：152
[4]金兰.两种选择性α受体阻断剂在治疗前列腺增生症中的疗效比较[J].江苏药学与临床研究，1999，7（1）：31
[5]Soeishi Y，Kobori M H，Kobayshi S，et al.Sensitive method forthe detn.of amsulosin in human plasma using HPLC with fluores-cence detection[J].J http：//www.cxlwfbw.net.
[6]Matsushima H，Kamimura H，Soeishi Y，et al.Pharmcokineticsand plasma protein binding of tamsulosin hydrochloride in rats，dogs and humans[J].Drug Metab Dispos，1998，26（3）：240
[7]Yasuhara M，Fujiwara J，Kitade S，et al.Effect of altered plasmaprotein binding on pharmcokinetics and pharmcodynamics of pro-pranolol in rats after surgery： role of alpha-1-acid glycoprotein[J].JPharmacol Exp Ther，1985，235（2）：513
[8]McDevitt DG，Frisk-Holmber M，Hollifield JW，et al. Effect ofaltered disopyramide binding on its pharmacologic response inrabbits[J].Clin Pharmacol Ther，1976，20（2）：152
[9]Matsushima H，Takanuki K，Kamimura H，et al.Highly sensitivemethod for the determination of tamsulosin hydrochloride in hu-man plasma dialysate， plasma and urine by HPLC-electrospraytandem mass spectrometry[J].J Chromatogr B：Biomed Appl，1997，695（2）：317
关键词：盐酸坦洛新血药浓度；测定方法；药动学研究进展
Hydrochloric acid temple los new method for determination of the blood drug concentration and pharmacokinetic research progress
Zhou XiangMa XiaoyunLiu ZhenWang Yu
Abstract：The temple los new blood drug concentration hydrochloric acid method and its pharmacokinetic study results for analysis and review. Methods：summarize the related literature at home and abroad in recent years are analyzed. Results and conclusion： los new oral absorption quickly with hydrochloric acid， combined with plasma protein， high rate of elimination is slow， high bioavailability， major metabolic pathways for the oxidative metabolism. In Tanzania， new determination method with high performance liquid chromatography （HPLC） with fluorescence method and high performance liquid chromatography （HPLC）-mass spectrometry is given priority to， ia for small doses of the drug in vivo drug analysis and provide reference for clinical application.
Key words：Hydrochloric acid temple los new blood drug concentration； Determination method； Pharmacokinetic research progress
【中图分类号】R969.1【文献标识码】A【文章编号】1002-3763（2014）03-0018-02
盐酸坦洛新（tamsulosin hydrochloride，Ⅰ）即（-）-R-5-[2-[[2-（邻乙氧基苯氧基）乙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，在结构上是一种强效和高选择性的α1-肾上腺素受体抑制剂[1]，可用于临床治疗良性前列腺增生和前列腺肥大引起的排尿障碍。体外试验表明，它对前列腺α1-肾上腺素受体的选择性比对主动脉α1-肾上腺素受体的选择性高10倍[2]，因此与同类药物盐酸特拉唑嗪相比，盐酸坦洛新疗效好，头晕、头痛和直立性低血压等不良反应小，值得推广应用[3]。盐酸坦洛新是由日本山之内制药公司研制的，1993年8月在日本首次上市[4]，1996年7月在英国上市，1997年7月在美国上市[5]。由于坦洛新口服吸收迅速，起效快，可能会引起低血压和眩晕等不良反应，因此临床应用盐酸坦洛新的缓释剂型。坦洛新缓释剂型含药量低（约含坦洛新0.4～0.8 mg），常用的高效液相色谱-紫外检测法难以达到体内药物分析所需的灵敏度，因此本文对近年来盐酸坦洛新的血药浓度测定方法及其药物动力学研究结果作一综述，可以为小剂量药物的体内药物分析及临床应用提供参考。
1血药浓度测定法
1.1高效液相色谱-荧光检测法（HPLC-FD）因为坦洛新本身和坦洛新的丹酰氯衍生物均有较强的荧光吸收，所以HPLC荧光法是测定体内坦洛新浓度最常用的方法。
1.1.1直接HPLC荧光法：是利用坦洛新本身的荧光吸收性质进行测定。Soeishi等[5]用（±）-5-[2-[[2-（邻乙氧基苯氧基）丙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐为内标物，以0.2 mol·L-1K2HPO3-0.2 mol·L-1H3PO4-乙腈（7∶7∶5）为流动相，在Nucleosil 5 C18（150 mm×4.0 mm）柱上测定血浆样品中的盐酸坦洛新，柱温26℃，流速1.0 mL·min-1，检测波长275 nm/325 nm。坦洛新和内标物的出峰时间分别为5.9和7.5 min。峰高比对血浆中坦洛新浓度作图，线性范围在0.5～15 ng·mL-1之间，检测限为0.5 ng·mL-1。定量限处的日内，日间精密度以标准偏差（s）表示为12.2%。预处理方法为两步液液萃取法，考察了2种有机溶剂和不同pH值条件对血浆样品中坦洛新提取回收率的影响，结果表明：在pH 8～11时，用醋酸乙酯提取回收率为93.2%～95.4%，用乙醚提取为73.9%～88.3%。最后选定醋酸乙酯为提取溶剂，水相pH值用饱和NaHCO3调至pH 8.5。为进一步除去内源性物质干扰，用HCl和醋酸乙酯重新提取，盐酸坦洛新总提取回收率约为70%。
1.1.2间接HPLC荧光法：利用坦洛新与丹酰氯等衍生试剂形成的衍生物的荧光吸收性质进行测定。Matsushima等[6]在液液萃取的基础上把从血浆中提取的坦洛新和内标物用丹酰氯衍生，在352 nm/500 nm下检测，操作步骤如下：1.5 mL血浆加入1 mL饱和NaHCO3，5mL醋酸乙酯，100μL内标物溶液，提取。然后用2.5 mL 0.4 mol·L-1 HCl重新提取，振荡，离心，弃去有机层。水层中加入2 mL饱和NaHCO3，用5 mL醋酸乙酯再提取。提取液减压蒸干，残渣溶于50μL 0.1 mol·L-1NaHCO3和500μL丹酰氯，于35℃反应90 min，加入5 mL蒸馏水，用5 mL乙醚提取。提取物在45℃水浴中蒸干，残渣溶于60μL流动相，进样20～50μL。色谱条件如下：色谱柱为正相NucleosilSI100-5（250 mm×4 mm）柱，流动相为苯-甲醇（100∶1），内标物为amosulalol。鼠、犬、人血浆中坦洛新的定量限分别为1.0，1.0和0.5 ng·mL-1。鼠和犬血浆中坦洛新QC样品浓度分别为3，250和400 ng·mL-1，人血浆中为1.5，40和60ng·mL-1。线性范围分别为1～500，1～500和0.5～80 ng·mL-1。 1.2高效液相色谱-质谱法（LC-MS-MS）：研究表明坦洛新主要与血浆中的α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）结合，而坦洛新与血浆蛋白结合的比例随着血浆中α1-AGP水平的变化而变化，血浆α1-AGP水平高的患者，与血浆蛋白结合的坦洛新的浓度也高。因此用血浆药物浓度来评价个体化给药中的药理效应和不良反应是不适合的，而应该用游离药物浓度来表示[7～8]。但是测定血浆中游离坦洛新浓度需要很高的灵敏度，HPLC-FD法难以达到要求，而LC-MS-MS法具有灵敏度高，需要样品体积小，预处理简单和分析时间短的优点，可以用于测定血中游离坦洛新浓度。Matsushima等[9]建立了一种高灵敏的LC-MS-MS法用于测定人血浆透析液、血浆和尿中的盐酸坦洛新。预处理方法为一步液液萃取法，即在一个10 mL离心管中加入0.2mL血浆（或0.1 mL尿样）， 100μL内标溶液（100 ng·mL-1），1 mL饱和NaHCO3溶液和5 mL正己烷-醋酸乙酯（7∶3），振摇10 min，1 200×g离心5 min，取有机层蒸干，用100μL流动相重新溶解，进样50μL。色谱条件如下：以50mmol·L-1醋酸（用50 mmol·L-1醋酸铵调至pH4.0）-甲醇（4∶6）为流动相，在J’sphere ODS-80H柱（75 mm×4.6 mm，5μm）上分离，柱温40℃，流动相流速0.5 mL·min-1。质谱条件如下：电喷雾离子化源（ESI），源电压4.5 kV，正离子检测。鞘气（N2）压力4.48×105Pa，辅助气流速约为1.5～3 L·min-1，毛细管温度150℃。一级质谱用于测定分子离子峰MH+，坦洛新分子离子峰m/z 409，内标物AB 289（Ⅱ）（图2）分子离子峰m/z 423。分子离子峰在二级质谱中分裂为碎片，在三级质谱中分别为m/z 228，AB 289 m/z 285。本法可以准确、灵敏和高选择地测定血浆透析液、血浆和尿中坦洛新浓度，线性范围分别为10～1 000 pg·mL-1，0.5～50 ng·mL-1和1～100 ng·mL-1，定量限（LOQ）处的日内精密度分别为17.7%，13.3%和18.9%。
1.3放射受体分析法（radioreceptor assay）：生命科学研究发现α1-肾上腺素受体至少存在3种亚型α1A，α1B和α1D，人体前列腺分布的主要是α1A-肾上腺素受体，所以在治疗前列腺增生时，选择性作用于α1A-肾上腺素受体的药物会产生高疗效和低不良反应[10～12]。Taguchi等[12]用克隆α1A-，α1B-，α1D-肾上腺素受体进行放射性受体分析得到单剂量口服坦洛新后的药-时曲线与HPLC一致。HPLC得到坦洛新最大浓度和放射性受体分析法得到的与α1A-肾上腺受体的最大结合量都出现在给药后5h，而且血浆药物浓度在23.5 h后逐步降至13%（HPLC）或更低（放射性受体分析法）。体外研究中，α1-肾上腺受体亚型结合顺序是α1A>α1D≈α1B，说明坦洛新与受体亚型的结合能力是α1A≥α1D>α1B。
1.43种方法的优缺点：近年来由于高效液相色谱仪的普及应用，HPLC-FD法是测定坦洛新血药浓度最常用的方法[4，8，10]。它的灵敏度高（LOD可达5 ng·mL-1），预处理简单（两步液液萃取），分析时间短（坦洛新和内标物的保留时间分别约为5.9和7.5min），专属性强（内源性物质不干扰测定），适合于实验室研究及临床血药浓度监测。间接HPLC-FD法需要柱前衍生，操作繁琐，耗时长，现在已很少使用。与HPLC-FD法相比，LC-MS-MS技术是一种新兴的技术，它具有很高的灵敏度（血浆透析液LOD可达10 pg），需要样品体积小（仅需0.2mL血浆），预处理简单（一步液液萃取），分析时间短（坦洛新保留时间约为2 min），可实现高通量筛选。放射受体分析法在研究坦洛新与各受体亚型的结合方面具有独到的优势，但由于放射性物质会对人体产生很大伤害，该法很少应用于药动学研究。
2药动学研究结果
2.1吸收盐酸坦洛新口服后经胃肠道吸收迅速，消除缓慢。大鼠及犬服药后，坦洛新血药浓度迅速增加，达峰时间分别为7.5和7.5～30 min，半衰期分别为0.99～1.15 h和1.27～1.68h。健康成人口服坦洛新后1.0～1.8 h达血药峰浓度，t1/2为5.25～6.79 h[6]。健康成人po0.4 mg坦洛新缓释胶囊后5 h，达血药峰浓度（16.1 ng·mL-1），23.5 h后降至峰浓度的13%（2.1 ng·mL-1）。
2.2分布坦洛新主要与α1-酸性糖蛋白结合。对大鼠的研究显示，坦洛新能高浓度地分布于肝脏及肾脏，但向脑部的转运很少，连续21 d给药未见蓄积性[3]。大鼠和犬的口服清除率为（34.5～113.6）和（3.01～3.99） L·h-1·kg-1，分别为人体口服清除率（0.031～0.041 L·h-1·kg-1）的100倍和1 000～3 000倍[6]。14C-坦洛新与人血浆蛋白的结合率（98.9%～991%）高于大鼠和犬（分别为79.0%～80.0%和90.2%～903%）。坦洛新的绝对生物利用度物种差异显著，鼠、犬、人分别为6.9%～22.8%，29.7%～42.0%和接近100%。
2.3代谢在所有的受试物种中[13]，坦洛新主要代谢途径为氧化代谢，仅有一小部分以原形药物形式从尿中排泄。在大鼠体内，主要代谢途径一部分是邻乙氧基苯氧基的去乙基化，一部分是甲氧基苯磺酰胺的去甲基化，还有一部分是与葡萄糖醛酸和硫酸形成缀合物而代谢。在犬体内，主要代谢途径为一部分是邻乙氧基苯氧基的去乙基化，一部分是去乙基化产物与硫酸结合，还有一部分是氧化去胺基侧链。人体内的代谢途径与犬相似。坦洛新有5种基本代谢产物（图3），在大鼠体内主要代谢为M-1和M-4，在犬和人体内主要代谢为M-1和AM-1。通过对人肝微粒体和以P450cDNAs为代表的人淋巴胚细胞的研究表明，人体内坦洛新的M-1和AM-1代谢产物主要是受CYP3A4酶催化产生，而M-3和M-4代谢产物主要是受CYP2D6酶催化产生。 2.4排泄口服盐酸坦洛新主要经胆汁排泄于粪便中。大鼠尿排泄率为17%，犬为47.2%[5]。健康成人口服盐酸坦洛新缓释制剂0.1～0.6 mg后30 h内，原形药物尿排泄率基本上维持在12%～14%，连续口服时亦未见大的变化[4]。综上所述，盐酸坦洛新口服吸收迅速，与血浆蛋白结合率高（在人体内约为99%），消除缓慢，生物利用度高，主要代谢途径为氧化代谢。体内坦洛新的测定方法以HPLC-FD法和LC-MS-MS法为主，在指导临床应用及小剂量药物的体内药物分析方面，今后还会有更大的发展。
参考文献
[1]Honda K，Nakagawa C.Alpha-1 adrenoceptor antagonist effectsof the optical isomers of YM-12617 in rabbit lower urinary tractand prostate[J].JPharmacol Exp Ther，1986，239（2）：512
[2]许铁男.排尿障碍治疗药———坦舒洛辛（tamsulosin hydrochlo-ride）[J].国外医药·合成药，生化，制剂分册，1996，17（2）：113
[3]叶金朝，傅毅.良性前列腺增生治疗药坦洛新（tamsulosin）[J].国外医药合成药，生化，制剂分册，1999，20（3）：152
[4]金兰.两种选择性α受体阻断剂在治疗前列腺增生症中的疗效比较[J].江苏药学与临床研究，1999，7（1）：31
[5]Soeishi Y，Kobori M H，Kobayshi S，et al.Sensitive method forthe detn.of amsulosin in human plasma using HPLC with fluores-cence detection[J].J http：//www.cxlwfbw.net.
[6]Matsushima H，Kamimura H，Soeishi Y，et al.Pharmcokineticsand plasma protein binding of tamsulosin hydrochloride in rats，dogs and humans[J].Drug Metab Dispos，1998，26（3）：240
[7]Yasuhara M，Fujiwara J，Kitade S，et al.Effect of altered plasmaprotein binding on pharmcokinetics and pharmcodynamics of pro-pranolol in rats after surgery： role of alpha-1-acid glycoprotein[J].JPharmacol Exp Ther，1985，235（2）：513
[8]McDevitt DG，Frisk-Holmber M，Hollifield JW，et al. Effect ofaltered disopyramide binding on its pharmacologic response inrabbits[J].Clin Pharmacol Ther，1976，20（2）：152
[9]Matsushima H，Takanuki K，Kamimura H，et al.Highly sensitivemethod for the determination of tamsulosin hydrochloride in hu-man plasma dialysate， plasma and urine by HPLC-electrospraytandem mass spectrometry[J].J Chromatogr B：Biomed Appl，1997，695（2）：317