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[摘要] 目的 探讨代偿期乙型肝炎肝硬化患者采用拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗的临床效果。 方法 选取来我院治疗的150例代偿期乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，将其按照治疗的方法分为观察组和对照组各75例。观察组给予拉米夫定及阿德福韦酯联合治疗，对照组给予阿德福韦酯治疗，对两组患者的治疗结果进行比较。 结果 ①观察组患者第4、12周与对照组比较具有明显较高的HBV-DNA阴转率（P < 0.05）；②两组患者治疗12周及24周与治疗前比较，ALT、PT、TBiL显著降低，ALB显著升高（P < 0.05）；以上观察指标治疗12周在两组间具有显著性差异（P < 0.05）。③两组患者治疗24周后，HA、PⅢNP、IV型胶原及LN水平与治疗前比较均明显下降（P < 0.05），与对照组治疗后比较，观察组降低的幅度更大（P < 0.05）。 结论 代偿期乙型肝炎肝硬化患者采用拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗能够收到较好的临床效果，可以在临床推广应用。
[关键词] 代偿期；乙型肝炎肝硬化；拉米夫定；阿德福韦酯
[中图分类号] R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0066-02
肝硬化的发生发展过程中HBV-DNA的持续复制能够对疾病的进行程度起到一定的促进作用，所以，采用抗病毒治疗方法对乙型肝炎肝硬化患者的治疗具有非常重要的意义，该种疾病治疗的关键是能够使病毒被尽可能彻底地清除或者抑制。机体的HBV-DNA受到阿德福韦酯的作用后其复制受到显著的抑制，对于ALT的复常也起到一定的促进作用，显著缓解肝组织炎症坏死及纤维化。但是该药物也存在一定的不足，如具有较慢的起效速度，对于HBV复制所起到的抑制作用在治疗初期难以很快的发挥[1]。有报道表明，代偿期乙型肝炎肝硬化患者采用阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗能够收到较好的治疗效果[2]。笔者收集近三年来我院治疗的代偿期乙型肝炎肝硬化患者，观察拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗后的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年10月～2012年10来我院进行治疗的150例代偿期乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，疾病的诊断参照中华医学会传染病与寄生虫病学分会及肝病学分会的《病毒性肝炎防治方案》。所有研究对象的HBV-DNA检测结果均表现为阳性。其中男140例，女10例，年龄最小29岁，最大60岁，平均（41.6±7.3）岁。将所有患者按照治疗的方法分为观察组和对照组各75例。两组患者一般资料不具有显著性差异（P > 0.05），具有可比性。
1.2 研究方法[3]
观察组患者给予拉米夫定（生产单位：福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20113025）及阿德福韦酯（生产单位：江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20060666）联合进行治疗，其中前者的使用剂量为100 mg，后者的使用剂量为10 mg，每天口服1次，拉米夫定在治疗3个月后停止使用；对照组给予阿德福韦酯进行治疗，使用剂量及方法同观察组。所有研究对象均使用荧光定量PCR法对HBV-DNA进行检测，检测的时间为治疗后4周、12周、24周及48周，检测使用的试剂提供单位为深圳凯杰生物工程股份有限公司，31og10拷贝/mL为其最低检测下限。肝功能的检测每3个月进行一次。检测包括HA、PIIINP、IV型胶原及LN在内的各项肝纤维化指标，分别在治疗前及治疗后第24周各进行1次。
1.3 统计学处理
研究所得的数据采用SPSS13.0统计分析软件包处理。以均数±标准差（x±s）的形式表示计量资料，采用方差分析及t检验对各组间及同组内不同时间点的差异进行比较；采用χ2检验对计数资料各组间的差异进行比较，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组治疗后不同时间点的HBV-DNA阴转率比较
观察组患者第4、12周与对照组比较具有明显较高的HBV-DNA阴转率，两组间差异具有显著性（P < 0.05）；但是在治疗24周及48周两组的阴转率差异较小，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.2 两组肝功能治疗前后变化情况比较
两组患者治疗12周及治疗24周与治疗前比较，ALT、PT、TBiL出现显著的降低，ALB出现显著的升高，差异具有显著性（P < 0.05）；观察组治疗12周与对照组比较，其ALT、TBiL、PT水平明显较低，ALB水平明显较高，差异具有显著性（P < 0.05），但是两组患者在治疗24周比较各项观察指标差异不具有显著性（P > 0.05）。见表2。
2.3 两组患者治疗前后各项肝纤维化观察指标比较
两组患者在治疗24周后，其HA、PⅢNP、Ⅳ型胶原及LN水平与治疗前比较均出现明显的下降，其差异具有显著性（P < 0.05），相比较与对照组治疗后，观察组降低的幅度更大（P < 0.05），见表3。
3讨论
各种慢性肝病的发展过程中肝硬化为其最终的结局，在亚太地区肝硬化发生中HBV感染是一个主要的原因。在慢性乙型肝炎患者中每年约有2.6%～3.0%发展成为肝硬化。乙型肝炎肝硬化患者的病情发展速度会由于HBV的持续存在及不断复制而呈现加速状态，所以在其治疗过程中的一项非常重要的治疗措施就是抗病毒治疗[4]。近年来代偿期肝硬化患者采用核苷类似物进行治疗能够收到较好的治疗效果，为肝硬化患者疾病进展状态的控制提供了新的方法。
代偿期肝硬化患者如果是由慢性HBV感染这一原因导致的情况下采用拉米夫定进行治疗能够显著的降低血清HBV-DNA水平，明显的缓解部分患者的临床症状，快速改善其肝功能，使患者的生存期得到延长[5]。如果患者治疗过程中使用拉米夫定的时间较长，其发生HBV-DNA多聚酶YMDD基序变异的可能性就会相对增大，使用时间越长，其变异率越高[6]，这样就决定了拉米夫定在疾病的治疗过程中使用的时间不能过长。新型核苷类药物阿德福韦酯在体内发生水解产生阿德福韦从而发挥抗病毒作用。患者的乙型肝炎病毒DNA聚合酶由于使用阿德福韦酯进行治疗后而发生竞争性抑制，阿德福韦酯也可以使其复制终止，该项作用可以通过将其整合到病毒DNA链后完成，所以阿德福韦酯对于HBV-DNA复制具有非常强的抑制作用，从而使患者的肝纤维化程度得到显著改善[7]。此外，患者即使较长时间使用阿德福韦酯也具有较好的耐受性，发生耐药的可能性也非常小[8，9]。 本次研究结果表明，观察组第4、12周与对照组比较具有明显较高的HBV-DNA阴转率（P < 0.05）；观察组治疗12周与对照组比较，其ALT、TBiL、PT水平明显较低，ALB水平明显较高（P < 0.05）；观察组治疗24周后与对照组比较，其HA、PⅢNP、Ⅳ型胶原及LN水平均出现明显下降（P < 0.05）。提示采用拉米夫定及阿德福韦酯联合治疗代偿期乙型肝炎肝硬化收到较好的治疗效果，在治疗过程中两种药物发挥协同作用。此外，患者长期用药治疗往往要支付高昂的治疗费用，该治疗方案使上述弊端得到很好地避免，具有较好的安全性。
[参考文献]
[1] 黄英男，吴吴，沈锡中. 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究进展[J]. 世界临床药物，2012，33（9）：519-522.
[2] 李洪清. 阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗对代偿期乙型肝炎肝硬化疗效的影响研究[J]. 医学理论与实践，2011，24（17）：2031-2034.
[3] 毛红霞，樊小慧，龚辉. 拉米夫定短期联合阿德福韦酯治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效[J]. 实用临床医学，2012，13（5）：16-17.
[4] 曹天高，厉景南，施云珍，等. 乙型肝炎肝硬化抗病毒抗肝纤维化治疗的临床疗效[J]. 医药导报，2010，29（4）：474-476.
[5] 杨永俊，张辉，朱金山，等. 拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J]. 肝脏，2010，15（4）：311.
[6] 方立庆，张振华，梁佳佳，等. 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎发生病毒学反弹患者YMDD变异分析[J]. 安徽医科大学学报，2012，47（10）：1265-1267.
[7] 李留建，刘荣，张布春. 阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎肝硬化60例临床观察[J]. 中国健康月刊，2010，3（3）：72-73.
[8] 梁佳佳，张振华，方立庆，等. 阿德福韦酯治疗HBV野生株与变异株混合感染患者3个月疗效观察[J]. 实用肝脏病杂志，2012，15（4）：318-320.
[9] 邓志海，杨华玲. 阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察[J]. 中国医学创新，2012，9（3）：128-129.
（收稿日期：2013-03-12）
[关键词] 代偿期；乙型肝炎肝硬化；拉米夫定；阿德福韦酯
[中图分类号] R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0066-02
肝硬化的发生发展过程中HBV-DNA的持续复制能够对疾病的进行程度起到一定的促进作用，所以，采用抗病毒治疗方法对乙型肝炎肝硬化患者的治疗具有非常重要的意义，该种疾病治疗的关键是能够使病毒被尽可能彻底地清除或者抑制。机体的HBV-DNA受到阿德福韦酯的作用后其复制受到显著的抑制，对于ALT的复常也起到一定的促进作用，显著缓解肝组织炎症坏死及纤维化。但是该药物也存在一定的不足，如具有较慢的起效速度，对于HBV复制所起到的抑制作用在治疗初期难以很快的发挥[1]。有报道表明，代偿期乙型肝炎肝硬化患者采用阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗能够收到较好的治疗效果[2]。笔者收集近三年来我院治疗的代偿期乙型肝炎肝硬化患者，观察拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗后的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年10月～2012年10来我院进行治疗的150例代偿期乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，疾病的诊断参照中华医学会传染病与寄生虫病学分会及肝病学分会的《病毒性肝炎防治方案》。所有研究对象的HBV-DNA检测结果均表现为阳性。其中男140例，女10例，年龄最小29岁，最大60岁，平均（41.6±7.3）岁。将所有患者按照治疗的方法分为观察组和对照组各75例。两组患者一般资料不具有显著性差异（P > 0.05），具有可比性。
1.2 研究方法[3]
观察组患者给予拉米夫定（生产单位：福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20113025）及阿德福韦酯（生产单位：江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20060666）联合进行治疗，其中前者的使用剂量为100 mg，后者的使用剂量为10 mg，每天口服1次，拉米夫定在治疗3个月后停止使用；对照组给予阿德福韦酯进行治疗，使用剂量及方法同观察组。所有研究对象均使用荧光定量PCR法对HBV-DNA进行检测，检测的时间为治疗后4周、12周、24周及48周，检测使用的试剂提供单位为深圳凯杰生物工程股份有限公司，31og10拷贝/mL为其最低检测下限。肝功能的检测每3个月进行一次。检测包括HA、PIIINP、IV型胶原及LN在内的各项肝纤维化指标，分别在治疗前及治疗后第24周各进行1次。
1.3 统计学处理
研究所得的数据采用SPSS13.0统计分析软件包处理。以均数±标准差（x±s）的形式表示计量资料，采用方差分析及t检验对各组间及同组内不同时间点的差异进行比较；采用χ2检验对计数资料各组间的差异进行比较，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组治疗后不同时间点的HBV-DNA阴转率比较
观察组患者第4、12周与对照组比较具有明显较高的HBV-DNA阴转率，两组间差异具有显著性（P < 0.05）；但是在治疗24周及48周两组的阴转率差异较小，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.2 两组肝功能治疗前后变化情况比较
两组患者治疗12周及治疗24周与治疗前比较，ALT、PT、TBiL出现显著的降低，ALB出现显著的升高，差异具有显著性（P < 0.05）；观察组治疗12周与对照组比较，其ALT、TBiL、PT水平明显较低，ALB水平明显较高，差异具有显著性（P < 0.05），但是两组患者在治疗24周比较各项观察指标差异不具有显著性（P > 0.05）。见表2。
2.3 两组患者治疗前后各项肝纤维化观察指标比较
两组患者在治疗24周后，其HA、PⅢNP、Ⅳ型胶原及LN水平与治疗前比较均出现明显的下降，其差异具有显著性（P < 0.05），相比较与对照组治疗后，观察组降低的幅度更大（P < 0.05），见表3。
3讨论
各种慢性肝病的发展过程中肝硬化为其最终的结局，在亚太地区肝硬化发生中HBV感染是一个主要的原因。在慢性乙型肝炎患者中每年约有2.6%～3.0%发展成为肝硬化。乙型肝炎肝硬化患者的病情发展速度会由于HBV的持续存在及不断复制而呈现加速状态，所以在其治疗过程中的一项非常重要的治疗措施就是抗病毒治疗[4]。近年来代偿期肝硬化患者采用核苷类似物进行治疗能够收到较好的治疗效果，为肝硬化患者疾病进展状态的控制提供了新的方法。
代偿期肝硬化患者如果是由慢性HBV感染这一原因导致的情况下采用拉米夫定进行治疗能够显著的降低血清HBV-DNA水平，明显的缓解部分患者的临床症状，快速改善其肝功能，使患者的生存期得到延长[5]。如果患者治疗过程中使用拉米夫定的时间较长，其发生HBV-DNA多聚酶YMDD基序变异的可能性就会相对增大，使用时间越长，其变异率越高[6]，这样就决定了拉米夫定在疾病的治疗过程中使用的时间不能过长。新型核苷类药物阿德福韦酯在体内发生水解产生阿德福韦从而发挥抗病毒作用。患者的乙型肝炎病毒DNA聚合酶由于使用阿德福韦酯进行治疗后而发生竞争性抑制，阿德福韦酯也可以使其复制终止，该项作用可以通过将其整合到病毒DNA链后完成，所以阿德福韦酯对于HBV-DNA复制具有非常强的抑制作用，从而使患者的肝纤维化程度得到显著改善[7]。此外，患者即使较长时间使用阿德福韦酯也具有较好的耐受性，发生耐药的可能性也非常小[8，9]。 本次研究结果表明，观察组第4、12周与对照组比较具有明显较高的HBV-DNA阴转率（P < 0.05）；观察组治疗12周与对照组比较，其ALT、TBiL、PT水平明显较低，ALB水平明显较高（P < 0.05）；观察组治疗24周后与对照组比较，其HA、PⅢNP、Ⅳ型胶原及LN水平均出现明显下降（P < 0.05）。提示采用拉米夫定及阿德福韦酯联合治疗代偿期乙型肝炎肝硬化收到较好的治疗效果，在治疗过程中两种药物发挥协同作用。此外，患者长期用药治疗往往要支付高昂的治疗费用，该治疗方案使上述弊端得到很好地避免，具有较好的安全性。
[参考文献]
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[3] 毛红霞，樊小慧，龚辉. 拉米夫定短期联合阿德福韦酯治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效[J]. 实用临床医学，2012，13（5）：16-17.
[4] 曹天高，厉景南，施云珍，等. 乙型肝炎肝硬化抗病毒抗肝纤维化治疗的临床疗效[J]. 医药导报，2010，29（4）：474-476.
[5] 杨永俊，张辉，朱金山，等. 拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J]. 肝脏，2010，15（4）：311.
[6] 方立庆，张振华，梁佳佳，等. 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎发生病毒学反弹患者YMDD变异分析[J]. 安徽医科大学学报，2012，47（10）：1265-1267.
[7] 李留建，刘荣，张布春. 阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎肝硬化60例临床观察[J]. 中国健康月刊，2010，3（3）：72-73.
[8] 梁佳佳，张振华，方立庆，等. 阿德福韦酯治疗HBV野生株与变异株混合感染患者3个月疗效观察[J]. 实用肝脏病杂志，2012，15（4）：318-320.
[9] 邓志海，杨华玲. 阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察[J]. 中国医学创新，2012，9（3）：128-129.
（收稿日期：2013-03-12）