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目的 对一个FGA基因杂合错义突变导致遗传性异常纤维蛋白原(Fg)血症家系进行表型和基因突变分析,探讨其分子发病机制.方法 采用凝固法检测先证者及其家系成员(共3代8人)的血浆纤维蛋白原活性(Fg∶C)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT);免疫比浊法检测纤维蛋白原抗原(Fg∶ Ag)、D-二聚体(D-D)和纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)含量;凝血酶法做纤维蛋白聚合试验.采用DNA直接测序法对先证者Fg的FGA、FGB及FGG基因所有外显子和侧翼序列、5'和3'非翻译区进行片段扩增测序,发现突变位点后用反向测序予以证实,并检测家系成员相应的突变位点区域.用ClustalX-2.1-win软件分析突变位点基因的保守性;用Mutation taster、Provean和Polyphen-2等在线生物信息学软件预测突变位点对蛋白质功能可能存在的潜在影响;并采用Pymol软件分析突变前后蛋白质空间结构及分子间作用力的改变.结果 先证者TT为45.7s,明显延长,PT稍延长;Fg∶C为0.91g/L,显著降低;其母亲、儿子和小女儿TT、PT和Fg∶C的结果与先证者类似;先证者及家系其他人员Fg∶ Ag、APTT、FDPs、D-D均在正常范围内.与正常对照相比,先证者凝血酶诱导的纤维蛋白聚集曲线斜率和最大聚集率明显降低.基因检测结果显示先证者FGA基因第6外显子存在c.2185G ＞A杂合错义突变导致p.Glu710Lys,其母亲、儿子和小女儿均存在c.2185G ＞A杂合错义突变.Glu710位点在同源物种中高度保守;生物信息学软件预测显示该突变位点会影响蛋白质功能;蛋白质模型分析表明,Glu710是一种带负电荷的板,性氨基酸,在野生型中与Arg838形成氢键,当突变为Lys710后变为带正电荷的极性氨基酸,突变没有破坏氢键的天然网络,但Lys710与Arg838之间的静电吸引力消失,该位点的侧链缩短,从而降低了稳定性.结论 本研究发现了纤维蛋白原α链c.2185G ＞A杂合错义突变引起Fg分子间静电变化,降低了结构稳定性,其与该家系引起异常纤维蛋白原血症有关.