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【摘要】 目的 评价伊立替康联合FP方案（PIF）和顺铂联合氟尿嘧啶(PF)方案治疗晚期食管癌的疗效及毒副反应。方法 73例确诊晚期食管癌患者，随机分为两组，PF方案组36例， PIF方案组37。每21 d为1周期，每2周期评价疗效。结果 73例均可评价疗效，PIF方案组总有效率59.46%, PF案组总有效率46.67%，两组近期疗效比较，差异无统计学意义。PIF 方案组平均疾病进展时间 TTP 5.9个月，平均生存期 12.2个月；PF组平均疾病进展时间TTP 4.4个月,平均生存期 9.3个月。PIF方组一年生存率46.8%，亦明显高于PF方案组 37.5%。主要的毒副作用为恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻。 腹泻发生率二组之间比较差异具有统计学意义（P<0.05）；其余二组之间比较差异均无统计学意义。两组病例均无化疗相关性死亡。结论 PIF方案疗效要优于PF方案，毒副反应临床上可以接受，不失为晚期食管癌患者的一种选择。
【关键词】 伊立替康；晚期食管癌；化疗
Clinical study of irinotecan in combination with PF in treatmeant of advanced esophageal cancer
ZHANG Jingwei,DUAN Dongmei,REN Zhonghai.
Department of Oncology, Nan Yang Central Hospital, HeNan 473000, China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and adverse events of irinotecan（CPT11）combined with PF in the treatmentof patients with advanced esophageal cancer. Methods A totalof 73 cases with advanced esophageal entered this trial.The patientswere randomly divided into trial group and control group, and 37 cases received chemotherapy of PIF regimen.36 cases received chemotherapy of PF regimen.Each patient received at least 2 cyclesof chemotherapy. Results The efficacy and adverse events were evaluated in all patients. The overall response ratewas 59.46% in the PIF group and 46.67% in the PF group, the difference between the two groups did not reach statistical significance(P>0.05). The median time to progression(TTP）was 5.9 months in the PIF group and 4.4 months in the PF group.Themedian survival time(MST)was 12.2 months in the IP group and 9.3 months in the PF group.The main adverse events included elosuppression, nausea, vomiting and diarrhea.A lone diarrheawith statistically significant difference detected(P<0.05). Conclusion For advanced esophageal cancerpatients, PIF treatment achieves better therapeutic effects than PF treatment. it is toxicity is tolerable, It is valuable for clinical practicing.
【Key words】 Irinotecan;Advanced esophageal cancer; Chemotherapy
食管癌是常见的恶性肿瘤之一，预后较差，50%的患者在诊断时已为晚期。近年来各国学者不断研究探讨其有效的治疗方法，以期望改善食管癌患者的生活质量和延长生存期。晚期食管癌是以化疗为主要手段的综合治疗，食管癌对化疗相对敏感，DDP+5FU 治疗食管癌疗效确切而稳定，是目前食管癌的标准治疗方案，有效率在50%左右，我科自2004年5月至2009年5月期间,将73例晚期食管癌患者随机分成两组,分别给予PDD+5Fu方案(以下简称PF)和伊立替康(CPT11)联合PDD+5Fu方案（以下简称PIF）进行化疗，现报告如下。
1 材料与方法
1．1 临床资料 本组73例,其中男46例，女27例，年龄42～76岁，均经病理组织学和细胞学确诊为晚期食管癌，并经临床体检，食管钡餐X线、CT或B超等检查，有可测量或可评价的病灶，临床分期确定为中晚期。TNM分期Ⅲ期26例, Ⅳ期47例；Karnofsky评分≥60分；鳞癌为70例，腺癌3例。化疗前血常规、肝肾功能、心电图等均无化疗禁忌,无脑转移，预计生存期大于3个月。随机分为两组, PF方案组36例, IP方案组37例。化疗前患者均签署了化疗知情同意书。
1．2 治疗方法 PIF方案组:CPT11:65 mg/m2 静脉滴注第1、8天；DDP:30 mg/m2 静脉滴注第1、8天；5FU 1000 mg/m2,静脉滴注24 h，第1~5天，每21 d为一周期,每二周期评价疗效。 PF方案组:DDP25 mg/m2 静脉滴注，第1～3天; 5FU 1000 mg/m2 静脉滴注24 h，第1~5天，第1～5天,每21 d为一周期,每二周期评价疗效。化疗期间按常规予以水化利尿。
1．3 疗效分析 化疗4周期后复查测量肿瘤病灶的变化。根据RECIST的实体瘤疗效评价标准，分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（NC）和进展（PD），有效为CR+PR。不良反应按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性表现及分级标准，分0Ⅳ度。
1.4 统计学方法 运用SPSS 16.0统计软件包，疗效评价采用χ2检验，生存时间和疾病进展时间采用KaplanMeier法计算, P<0.05差异有统计学意义。
2 结果
2．1 近期疗效 全组73例患者均可评价疗效，PIF方案组3例达CR(8.1%), 19例达PR(51.35%), 10例NC(27.03%), 有效率病例数22例, 有效率(CR+PR)59.46%, 控制率(CR+PR+SD)86.49%；PF方案组2例达CR(5.56%), 13例达PR(36.11%), 13例NC(36.11%), 有效病例数15例, 有效率(CR+PR)41.67%, 控制率(CR+PR+SD)77.78%；PIF方案组与PF方案组间有效率(59.46% v s41.67%;P<0.05)及控制率(86.49% vs 77.78%;P<0.05), 经χ2检验差异有统计学意义(表1)。
2.2 远期疗效 PIF方案组平均疾病进展时间(TTP)5.9个月(3～7个月)，平均生存期12.2个月，PF组平均疾病进展时间(TTP)4.4个月(3～6个月)，中位生存期9.3个月。两组进行随访,明显高于PF方案组37.5%，显示其远期疗效优于对照组。
2．2 毒性反应 治疗期间监测患者血常规、肝功能，以及恶心呕吐、腹泻等毒副反应发生情况见表2。主要的毒副反应为恶心呕吐, PIF方案组发生率为91.89%(34/37), PF方案组发生率为88.89%(32/36)，经χ2检验无差异(91.89% vs 88.89%,P>0.05)；其次为骨髓抑制, PIF方案组发生率为78.38%（29/37），PF方案组为50.0%(18/36), 经χ2检验差异有统计学意义(78.38% vs 50.0%,P<0.05)；再次为腹泻, PIF方案组发生率为32.43%(12/37)，PF方案组为11.11%, 经χ2检验差异有统计学意义(32.43% vs 11.11%, P<0.05)。两组肝功能损害相似，均较轻微，给予保肝治疗后均恢复正常，两组病例均无化疗相关性死亡。
3 讨论
食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，预后较差，总5年生存率为20%左右, 50%～60%的患者在就诊时已属晚期，中位生存期为4～8个月［1］。晚期食管癌的预后很差，以PDD 联合5FU为基础的联合化疗，一般有效率在30%～50%，多数有效患者仅为PR，缓解时间很短［2］。近年来，随着众多的新药如长春瑞宾、紫杉醇、多西紫杉醇、CPT11、奥沙利铂等广泛应用于食管癌的治疗，取得较好效果，有效率在18%～63%,中位疾病进展时间为3.6~9个月不等［3］。
近几年来，伊立替康治疗晚期食管癌的研究较多，但近期及远期疗效并不理想。Ilson等［4］早年报道Irinotecan联合DDP治疗晚期食管癌有较好的疗效, 35 例晚期食管癌,DDP 30 mg, CPT11 65 mg/m2每周1次,连用4周休2周,有效率57%,平均生存期14. 6个月,吞咽困难症状改善90%,没有治疗相关性死亡。Ajani等［4］采用同样的方案获得相似的结果, 有效率58%,平均生存时间9个月。
伊立替康(irinotecan, CPT11)为半合成喜树碱衍生物,是DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂， 具有广谱抗癌话性，已广泛用于大肠癌的治疗， 对消化道肿瘤食管癌、胃癌均有效。单药治疗食管癌有效率14%~22.2%［6］。
本组采用PIF方案治疗的总有效率为60.3%，疗效较国内外文献报道略高，可能与IP方案中增加了5FU有关。经本组观察,虽联合3种化疗药,但毒性反应尚能耐受,主要表现在骨髓抑制,其中3级以上白细胞减少发生率为27%(8/73),3 级以上血小板减少17%(5/30)，与文献报道相似。经GCSF升白及白介素11等治疗，患者均未出现粒缺性发热及见出血现象。消化道反应方面亦较轻微，绝大多数患者能耐受。
综上所述，对于晚期食管癌的化疗, PIF方案可提高晚期食管癌的化疗有效率和控制率, 对各种病理类型包括鳞癌、腺癌、小细胞癌等均有效；相对PF方案虽然增加了骨髓抑制和腹泻的发生率, 但临床上尚能接受，值得临床推广应用。
参考文献
［1］ Muro K, Hamaguchi T,Ohtsu A, et al. A phase II study of single agentdocetaxel in patientswith metastatic esophageal cancer. Annals ofOncology,2004,15(6):955.
［2］ 储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价.北京大学医学出版社，2004,7:7273.
［3］王瑞林.晚期、复发转移性食管癌姑息性药物治疗进展. 肿瘤基础与临床, 2009,22(1):8390.
［4］ Ilson DH,Saltz L, Enzinqer P, et al. Phase II trial ofweekly irinotecan p lus cisp latin in advanced esophageal cancer. J Clin Oncol, 1999,17(10):3270.
［5］ Ajani JA, Baker J, Pisters PW, et al. Mansfi eld PF,Feig BW, Charnsangavej C. CPT11 plus cisplatinin patients with advanced, untreated gastric or gastroesophageal junction carcinoma:results of aphase II study. Cancer,2002,94:641646.
［6］ MührWilkenshoff F, Hinkelbein W, Ohnesorge I, et al.
Apilot of irinotecan(CPT11)as singleagent therapy in patients with locally advanced ormetastatic esophageal carcinoma. Int J Colorectal Dis,2003,18(4):330334.
【关键词】 伊立替康；晚期食管癌；化疗
Clinical study of irinotecan in combination with PF in treatmeant of advanced esophageal cancer
ZHANG Jingwei,DUAN Dongmei,REN Zhonghai.
Department of Oncology, Nan Yang Central Hospital, HeNan 473000, China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and adverse events of irinotecan（CPT11）combined with PF in the treatmentof patients with advanced esophageal cancer. Methods A totalof 73 cases with advanced esophageal entered this trial.The patientswere randomly divided into trial group and control group, and 37 cases received chemotherapy of PIF regimen.36 cases received chemotherapy of PF regimen.Each patient received at least 2 cyclesof chemotherapy. Results The efficacy and adverse events were evaluated in all patients. The overall response ratewas 59.46% in the PIF group and 46.67% in the PF group, the difference between the two groups did not reach statistical significance(P>0.05). The median time to progression(TTP）was 5.9 months in the PIF group and 4.4 months in the PF group.Themedian survival time(MST)was 12.2 months in the IP group and 9.3 months in the PF group.The main adverse events included elosuppression, nausea, vomiting and diarrhea.A lone diarrheawith statistically significant difference detected(P<0.05). Conclusion For advanced esophageal cancerpatients, PIF treatment achieves better therapeutic effects than PF treatment. it is toxicity is tolerable, It is valuable for clinical practicing.
【Key words】 Irinotecan;Advanced esophageal cancer; Chemotherapy
食管癌是常见的恶性肿瘤之一，预后较差，50%的患者在诊断时已为晚期。近年来各国学者不断研究探讨其有效的治疗方法，以期望改善食管癌患者的生活质量和延长生存期。晚期食管癌是以化疗为主要手段的综合治疗，食管癌对化疗相对敏感，DDP+5FU 治疗食管癌疗效确切而稳定，是目前食管癌的标准治疗方案，有效率在50%左右，我科自2004年5月至2009年5月期间,将73例晚期食管癌患者随机分成两组,分别给予PDD+5Fu方案(以下简称PF)和伊立替康(CPT11)联合PDD+5Fu方案（以下简称PIF）进行化疗，现报告如下。
1 材料与方法
1．1 临床资料 本组73例,其中男46例，女27例，年龄42～76岁，均经病理组织学和细胞学确诊为晚期食管癌，并经临床体检，食管钡餐X线、CT或B超等检查，有可测量或可评价的病灶，临床分期确定为中晚期。TNM分期Ⅲ期26例, Ⅳ期47例；Karnofsky评分≥60分；鳞癌为70例，腺癌3例。化疗前血常规、肝肾功能、心电图等均无化疗禁忌,无脑转移，预计生存期大于3个月。随机分为两组, PF方案组36例, IP方案组37例。化疗前患者均签署了化疗知情同意书。
1．2 治疗方法 PIF方案组:CPT11:65 mg/m2 静脉滴注第1、8天；DDP:30 mg/m2 静脉滴注第1、8天；5FU 1000 mg/m2,静脉滴注24 h，第1~5天，每21 d为一周期,每二周期评价疗效。 PF方案组:DDP25 mg/m2 静脉滴注，第1～3天; 5FU 1000 mg/m2 静脉滴注24 h，第1~5天，第1～5天,每21 d为一周期,每二周期评价疗效。化疗期间按常规予以水化利尿。
1．3 疗效分析 化疗4周期后复查测量肿瘤病灶的变化。根据RECIST的实体瘤疗效评价标准，分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（NC）和进展（PD），有效为CR+PR。不良反应按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性表现及分级标准，分0Ⅳ度。
1.4 统计学方法 运用SPSS 16.0统计软件包，疗效评价采用χ2检验，生存时间和疾病进展时间采用KaplanMeier法计算, P<0.05差异有统计学意义。
2 结果
2．1 近期疗效 全组73例患者均可评价疗效，PIF方案组3例达CR(8.1%), 19例达PR(51.35%), 10例NC(27.03%), 有效率病例数22例, 有效率(CR+PR)59.46%, 控制率(CR+PR+SD)86.49%；PF方案组2例达CR(5.56%), 13例达PR(36.11%), 13例NC(36.11%), 有效病例数15例, 有效率(CR+PR)41.67%, 控制率(CR+PR+SD)77.78%；PIF方案组与PF方案组间有效率(59.46% v s41.67%;P<0.05)及控制率(86.49% vs 77.78%;P<0.05), 经χ2检验差异有统计学意义(表1)。
2.2 远期疗效 PIF方案组平均疾病进展时间(TTP)5.9个月(3～7个月)，平均生存期12.2个月，PF组平均疾病进展时间(TTP)4.4个月(3～6个月)，中位生存期9.3个月。两组进行随访,明显高于PF方案组37.5%，显示其远期疗效优于对照组。
2．2 毒性反应 治疗期间监测患者血常规、肝功能，以及恶心呕吐、腹泻等毒副反应发生情况见表2。主要的毒副反应为恶心呕吐, PIF方案组发生率为91.89%(34/37), PF方案组发生率为88.89%(32/36)，经χ2检验无差异(91.89% vs 88.89%,P>0.05)；其次为骨髓抑制, PIF方案组发生率为78.38%（29/37），PF方案组为50.0%(18/36), 经χ2检验差异有统计学意义(78.38% vs 50.0%,P<0.05)；再次为腹泻, PIF方案组发生率为32.43%(12/37)，PF方案组为11.11%, 经χ2检验差异有统计学意义(32.43% vs 11.11%, P<0.05)。两组肝功能损害相似，均较轻微，给予保肝治疗后均恢复正常，两组病例均无化疗相关性死亡。
3 讨论
食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，预后较差，总5年生存率为20%左右, 50%～60%的患者在就诊时已属晚期，中位生存期为4～8个月［1］。晚期食管癌的预后很差，以PDD 联合5FU为基础的联合化疗，一般有效率在30%～50%，多数有效患者仅为PR，缓解时间很短［2］。近年来，随着众多的新药如长春瑞宾、紫杉醇、多西紫杉醇、CPT11、奥沙利铂等广泛应用于食管癌的治疗，取得较好效果，有效率在18%～63%,中位疾病进展时间为3.6~9个月不等［3］。
近几年来，伊立替康治疗晚期食管癌的研究较多，但近期及远期疗效并不理想。Ilson等［4］早年报道Irinotecan联合DDP治疗晚期食管癌有较好的疗效, 35 例晚期食管癌,DDP 30 mg, CPT11 65 mg/m2每周1次,连用4周休2周,有效率57%,平均生存期14. 6个月,吞咽困难症状改善90%,没有治疗相关性死亡。Ajani等［4］采用同样的方案获得相似的结果, 有效率58%,平均生存时间9个月。
伊立替康(irinotecan, CPT11)为半合成喜树碱衍生物,是DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂， 具有广谱抗癌话性，已广泛用于大肠癌的治疗， 对消化道肿瘤食管癌、胃癌均有效。单药治疗食管癌有效率14%~22.2%［6］。
本组采用PIF方案治疗的总有效率为60.3%，疗效较国内外文献报道略高，可能与IP方案中增加了5FU有关。经本组观察,虽联合3种化疗药,但毒性反应尚能耐受,主要表现在骨髓抑制,其中3级以上白细胞减少发生率为27%(8/73),3 级以上血小板减少17%(5/30)，与文献报道相似。经GCSF升白及白介素11等治疗，患者均未出现粒缺性发热及见出血现象。消化道反应方面亦较轻微，绝大多数患者能耐受。
综上所述，对于晚期食管癌的化疗, PIF方案可提高晚期食管癌的化疗有效率和控制率, 对各种病理类型包括鳞癌、腺癌、小细胞癌等均有效；相对PF方案虽然增加了骨髓抑制和腹泻的发生率, 但临床上尚能接受，值得临床推广应用。
参考文献
［1］ Muro K, Hamaguchi T,Ohtsu A, et al. A phase II study of single agentdocetaxel in patientswith metastatic esophageal cancer. Annals ofOncology,2004,15(6):955.
［2］ 储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价.北京大学医学出版社，2004,7:7273.
［3］王瑞林.晚期、复发转移性食管癌姑息性药物治疗进展. 肿瘤基础与临床, 2009,22(1):8390.
［4］ Ilson DH,Saltz L, Enzinqer P, et al. Phase II trial ofweekly irinotecan p lus cisp latin in advanced esophageal cancer. J Clin Oncol, 1999,17(10):3270.
［5］ Ajani JA, Baker J, Pisters PW, et al. Mansfi eld PF,Feig BW, Charnsangavej C. CPT11 plus cisplatinin patients with advanced, untreated gastric or gastroesophageal junction carcinoma:results of aphase II study. Cancer,2002,94:641646.
［6］ MührWilkenshoff F, Hinkelbein W, Ohnesorge I, et al.
Apilot of irinotecan(CPT11)as singleagent therapy in patients with locally advanced ormetastatic esophageal carcinoma. Int J Colorectal Dis,2003,18(4):330334.