【摘 要】
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目的 基于非受体酪氨酸激酶2/信号转导与转录激活因子1(Just another kinase 2/Signal transducer and activator of transcription 1,JAK2/STAT1)信号通路探讨骨桥蛋白(Osteopontin,OPN)缓解高血糖大鼠脑出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)后炎症反应机制.方法 采用胶原酶注射法建立脑出血大鼠模型,IC H后第3 h腹腔注射50％ 葡萄糖诱发急性脑血肿扩张;IC H后第1 h鼻腔给药重组骨桥
【机 构】
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110004 沈阳市中医院药剂科;辽宁中医药大学附属医院药剂科;北部战区总医院药剂科
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目的 基于非受体酪氨酸激酶2/信号转导与转录激活因子1(Just another kinase 2/Signal transducer and activator of transcription 1,JAK2/STAT1)信号通路探讨骨桥蛋白(Osteopontin,OPN)缓解高血糖大鼠脑出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)后炎症反应机制.方法 采用胶原酶注射法建立脑出血大鼠模型,IC H后第3 h腹腔注射50％ 葡萄糖诱发急性脑血肿扩张;IC H后第1 h鼻腔给药重组骨桥蛋白(Re-combinant osteopotin,rOPN);采用脑组织水含量(Brain water content,BWC)、神经功能缺损评分、蛋白免疫印迹试验和免疫组化等方法评价脑损伤的发生发展;通过整合蛋白β1小干扰RNA(Small interfering RNA,siRNA)和JAK2激动剂香豆霉素(Coumermycin A1,C-A1)对其分子机制进行研究.结果 ICH后第24 h OPN表达水平显著下降,然后在第48 h显著上调并持续至第72 h;整合蛋白β1也呈同样表达模式.此外,在ICH后第24 h磷酸化-非受体酪氨酸激酶2/非受体酪氨酸激酶2(Phosphorylation-Janus kinase 2/Janus ki-nase 2,p-JAK2/JAK2、磷酸化-信号转导与转录激活因子1/信号转导与转录激活因子1(Phosphorylation-sig-nal transducer and activator of transcription 1/Signal transducer and activator of transcription 1,p-STAT1/STAT1)的比值均显著升高.低剂量的OPN对脑组织含水量(BWC)无明显影响,而中、高剂量的OPN均能显著降低ICH诱导的BWC升高;行为学评分显示可改善神经功能,但高剂量和中剂量的OPN在效果上没有明显差异;OPN可减弱BWC的增加,从而改善ICH诱导的神经功能障碍;中剂量rOPN(3μg)和高剂量rOPN(9μg)可使脑组织OPN表达水平升高,脑组织中OPN的增加伴随着整合蛋白β1的增多;ICH诱导p-JAK2/JAK2、p-STAT1/STAT1比值增高,而OPN的增加伴随着p-JAK2/JAK2、p-STAT1/STAT1比值的降低,ICH诱导肿瘤坏死因子a(Tumor necrosis factor,TNF-a)和白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)的过量产生,并伴有基质金属蛋白酶-9(Matrix metallopeptidase 9,MMP-9)的激活,而rOPN诱导JAK2/STAT1通路抑制导致TNF-a和Il-1β的产生减少,进而导致ICH诱导的MMP-9过表达的剂量依赖性降低.此外,中性粒细胞特异性蛋白髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)的免疫染色和蛋白免疫印迹试验显示,rOPN可减轻ICH后中性粒细胞的浸润;通过整合蛋白β1 siRNA和C-A1的干预对JAK2/STAT1信号通路的影响来逆转O PN的作用.结论 rO PN减轻了高血糖大鼠IC H后的炎症反应,同时减轻脑水肿,改善神经功能.rOPN主要通过整合蛋白β1诱导的JAK2/STAT1信号通路抑制来介导而发挥作用.
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