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【摘要】 目的：分析天津滨海新区慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者呼吸道病毒感染情况，探讨感染的影响因素。方法：选取2012年12月-2014年12月因急性加重而就诊的200例门诊AECOPD患者，收集患者的临床资料，检测呼吸道病毒，筛选病毒感染的影响因素。结果：200例患者中，67例病毒檢测结果阳性，其中鼻病毒检出率最高，单一病毒感染57例，双重病毒感染10例。吸烟指数高、既往1年内急性加重次数多是AECOPD患者发生呼吸道病毒感染的危险因素（P<0.05）。结论：本地区AECOPD患者呼吸道病毒感染以鼻病毒和流感病毒最为常见，吸烟指数高、既往1年内急性加重次数多是AECOPD患者发生呼吸道病毒感染的危险因素。
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病急性加重 呼吸道感染 病毒 聚合酶链反应
[Abstract] Objective： To analyze the respiratory virus infection in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） in Binhai New District of Tianjin， and to explore the influencing factors of infection. Method： A total of 200 outpatient AECOPD patients who treated for acute exacerbation from December 2012 to December 2014 were enrolled. Clinical data were collected， respiratory viruses were detected， and factors affecting viral infection were selected. Result： Among 200 outpatients， 67 cases were positive for virus detection， the detection rate of rhinovirus was the highest， there were 57 cases of single virus infection and 10 cases of double virus infection. High smoking index and the number of acute exacerbations in the past 1 year were risk factors for respiratory virus infection in AECOPD patients （P<0.05）. Conclusion： Rhinoviruses and influenza viruses were the common viral pathogen in the patients with AECOPD in Binhai New District of Tianjin. Higher smoking index and the number of acute exacerbations in the past 1 year were risk factors for AECOPD patients to develop virus infection.
[Key words] Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease Respiratory tract infections Viruses Polymerase chain reaction
First-author’s address： Tianjin Fifth Central Hospital， Tianjin 300450， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.038
近些年来，慢性阻塞性肺疾病（COPD）已经成为医学界和社会公众所关注的重点疾病，因该病所构成的危害已成为严重的社会负担。而关于该病的研究目前亦成为医学界的研究热点。其中COPD急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是呼吸道症状的急性恶化，导致需要额外的治疗[1-2]。导致AECOPD的原因众多，感染是最常见诱因，约75%的AECOPD与细菌和病毒感染有关[3-5]。以往关于病毒的研究多采用细胞培养和血清学检测等方法，病毒检出率较低（10%～20%），现对病毒检测多采用聚合酶链式反应（PCR）技术，阳性率可高达47%～56%[6-7]。本研究旨在分析本地区AECOPD患者呼吸道病毒感染的发病情况，并探讨感染的影响因素。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2012年12月-2014年12月因急性加重而就诊的门诊AECOPD患者200例，男113例，女87例，平均年龄（69.48±6.62）岁。（1）纳入标准：①年龄大于18周岁且低于80周岁，性别不限;②在采样前，未采用可能对采样结果构成影响的治疗;③未合并对研究结果构成影响的严重疾病，如恶性肿瘤，心脑血管疾病等;④临床资料完整。（2）排除标准：①长期服用激素类药物史;②未使用本次研究的病毒检测方法。患者及家属均对本研究知情同意，本研究经过医院医学伦理委员会批准。
1.2 方法 所有患者均于就诊后1 h内采集鼻咽拭子，具体如下：采集标本时患者先用清水漱口，由检查者将舌向外拉，使腭垂尽可能向外牵引，用无菌的鼻咽拭子（一端弯曲的金属棉拭）由口腔进入，越过舌根到咽后壁或腭垂的后侧，采集鼻咽红肿处标本，取材后小心将拭子退出，立即放入无菌试管内;若咽部肉眼可见明显发红或有伪膜存在时应在局部擦拭取标本;可在鼻咽部多点采集标本，以增加灵敏度。向1.5 mL离心管中加入800 μL生理盐水，将拭子收集的样本置于生理盐水中，涮洗20 s，使细胞完全脱落，贴离心管壁挤干拭子上的液体，12 000 r/min离心5 min，弃700 μL上清，剩余100 μL上清，充分振荡混匀15 s。-20 ℃冰箱保存。采用荧光定量RT-PCR检测16种呼吸道病毒。 1.3 观察指标 （1）描述200例AECOPD患者的病毒检测结果。（2）对比AECOPD患者病毒阳性组与病毒阴性组的临床资料。（3）分析AECOPD患者呼吸道病毒感染影响因素。
1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。正態分布的计量资料用（x±s）表示，不符合正态分布的计量资料用[M（P25，P75）]描述，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料用率（%）表示，比较采用字2检验。使用二分类Logistic回归分析影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 病毒检测结果 200例患者中，67例病毒检测结果阳性，阳性率33.5%，单一病毒感染57例，双重病毒感染10例，其中鼻病毒检出率最高，见表1。
2.2 AECOPD患者病毒阳性组与病毒阴性组临床资料比较 病毒阳性组白细胞计数、CRP、1年内流感疫苗接种史均低于病毒阴性组，吸烟指数、既往1年内急性加重次数均高于病毒阴性组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 AECOPD患者呼吸道病毒感染影响因素分析 以病毒感染为因变量（有=1，无=0），将表2中阳性的变量设为自变量，包括白细胞计数、CRP、吸烟指数、1年内流感疫苗接种史（有=1，无=0）、既往1年内急性加重次数，进行Logistic回归分析，吸烟指数高、既往1年内急性加重次数多，是AECOPD患者发生呼吸道病毒感染的危险因素（OR=1.002、1.503，P<0.05），见表3。
3 讨论
COPD在近些年以来对人群健康构成的危害程度逐渐加重，不仅罹患该病的患者自身需要承受较大的痛苦，对于患者的家庭以及整个社会而言，该种疾病均是较为沉重的负担。由于目前尚无法准确描述COPD的明确病因，所以在该种疾病患者的治疗策略方面，一般采取的是对症治疗或者维持治疗的策略，相当比例的患者均处于病情的迁延不愈和反复发作的循环状态。特别在病情急性加重的情况下，患者往往需要住院治疗。目前的研究结果认为感染是导致AECOPD的主要原因，其中病毒感染是诱发COPD急性加重的重要原因之一[8-9]。Wu等[10]对17项研究进行荟萃分析，结果表明AECOPD患者呼吸道病毒感染的总体患病率为39.3%。呼吸道病毒感染可导致AECOPD患者临床症状更加严重，肺功能下降幅度更大，疾病恢复速度缓慢[11-12]。病毒感染可导致AECOPD患者体内细胞因子释放增多，嗜酸性粒细胞计数及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平增高，炎性细胞的聚集，诱发气道炎症，继发细菌感染，使病情恶化[13-16]。
本研究中AECOPD患者病毒检出率最高的是鼻病毒，与国内其他研究结果类似[17-19]。除鼻病毒外，本地区AECOPD患者合并流感病毒感染也很常见，病毒阴性组患者流感疫苗接种率明显高于病毒阳性组（P<0.05），流感疫苗的接种可以对AECOPD患者起到一定程度的呼吸道保护作用。本研究中所采用的是荧光定量RT-PCR的方法对病毒进行测量，但是PCR检测技术的灵敏度高，既往的病毒感染亦可能会导致鼻咽拭子PCR检测结果阳性，在以后的研究中可同时进行血清学等检测辅助判断是否为病毒感染的急性期。
本研究结果提示，吸烟指数高、既往1年内急性加重次数多是导致AECOPD患者病毒感染的重要危险因素（P<0.05）。吸烟可导致呼吸道病毒感染概率增加，但具体机制尚不明确。烟草中有毒物质可以直接对上皮细胞造成损伤，吸烟可使支气管黏液分泌增多，纤毛运动减弱，吸烟也可导致患者免疫系统紊乱，病毒感染危险性增加[20-21]。既往1年内急性加重次数是病毒感染的重要危险因素。反复急性加重会导致气道黏膜、肺实质甚至肺血管产生病理性损害，引起气道和肺血管的重塑，肺功能迅速下降，急性加重频次可以作为死亡风险增加的独立预测指标[22]。
综上所述，天津滨海新区AECOPD患者呼吸道病毒感染率较高，以鼻病毒和流感病毒常见，吸烟指数高、既往1年内急性加重次数多是导致AECOPD患者病毒感染的重要危险因素。
参考文献
[1]陈沛锐，洪澜，林燕，等.喉罩通气在COPD患者无痛纤维支气管镜检查中的应用[J].临床肺科杂志，2019，24（7）：1165-1168.
[2]谭杰，崔莉，邢秋云，等.门诊间断无创通气治疗中重度COPD的远期疗效观察[J].新医学，2019，50（6）：442-445.
[3]贾晶晶，唐西怀，殷娟.慢性阻塞性肺疾病患者肺部感染的病原学及危险因素研究[J].临床肺科杂志，2019，24（3）：477-480.
[4]高美丽，赛亚飞，金发光，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者病原菌分布特点[J/OL].中华肺部疾病杂志（电子版），2019，12（1）：68-72.
[5]潘小东，邢超，汤鲁明，等.慢性阻塞性肺疾病机械通气患者病原菌耐药性分析[J].中华急诊医学杂志，2019，28（4）：455-458.
[6] Singanayagam A，Joshi P V，Mallia P，et al.Viruses exacerbating chronic pulmonary disease：the role of immune modulation[J].BMC Med，2012，3（15）：10-27.
[7]谢媛媛，欧阳玥，翟福利，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期气道病原体季节变化的前瞻性观察队列研究[J].临床肺科杂志，2019，24（1）：65-69.
[8]冯燕，叶金艳，吴晓燕，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期下呼吸道病原菌及耐药性分析[J].中国抗生素杂志，2018，43（10）：1243-1247. [9]吴雪红，汪旭明.297例慢性阻塞性肺疾病患者痰中病原菌分布及耐药性分析[J].现代预防医学，2018，45（18）：3397-3400.
[10] Wu X，Chen D，Gu X，et al.Prevalence and risk of viral infection in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease：a meta-analysis[J].Mol Biol Rep，2014，41（7）：4743-4751.
[11] Britto C J，Brady V，Lee S，et al.Respiratory viral infections in chronic lung diseases[J].Clin Chest Med，2017，38（1）：87-96.
[12]陳冬梅，张丽，李明标，等.慢性阻塞性肺疾病合并社区获得性肺炎100例抗菌药物使用情况分析[J].中国基层医药，2019，26（11）：1311-1315.
[13] Kurai D，Saraya T，Ishii H，et al.Virus-induced exacerbations in asthma and COPD[J].Front Microbiol，2013，4（1）：293-305.
[14] Yin T，Zhu Z，Mei Z，et al.Analysis of viral infection and biomarkers in patients with acute exacer-bation of chronic obstructive pulmonary disease[J].Clin Respir J，2018，12（3）：1228-1239.
[15]刁文琦，徐明，贺蓓.微生物组学在慢性阻塞性肺疾病诊疗中的进展[J].中华结核和呼吸杂志，2018，41（12）：982-985.
[16]年英，吕秀云.美罗培南联合莫西沙星对慢性阻塞性肺疾病并发感染性肺炎患者的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2019，27（3）：87-90.
[17]杜小兵，马旭，高杨，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期呼吸道病毒感染检出率及危险因素分析[J].中华结核和呼吸杂志，2017，40（4）：263-266.
[18]施劲东，何静，胡芸文，等.上海闵行地区老年慢性阻塞性肺疾病急性发作患者病毒感染分析[J].中华急诊医学杂志，2014，23（6）：667-672.
[19]荆新建，李艳萍，黄文通.慢性阻塞性肺疾病急性加重期老年患者病毒感染的临床特征研究[J].中华医院感染学杂志，2015，25（10）：2256-2258.
[20] Bauer C M，Morissette M C，Stampfli M R.The influence of cigarette smoking on viral infections：translating bench science to impact COPD pathogenesis and acute exacerbations of COPD clinically[J].Chest，2013，143（1）：196-206.
[21]米婷.慢性阻塞性肺疾病并发呼吸衰竭获得性肺部感染的独立危险因素分析[J].山西医药杂志，2018，47（20）：2471-2473.
[22] Dhamane A D，Moretz C，Zhou Y，et al.COPD exacerbation frequency and its association with health care resource utilization and costs[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2015，10（1）：2609-2618.
（收稿日期：2019-07-31） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病急性加重 呼吸道感染 病毒 聚合酶链反应
[Abstract] Objective： To analyze the respiratory virus infection in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） in Binhai New District of Tianjin， and to explore the influencing factors of infection. Method： A total of 200 outpatient AECOPD patients who treated for acute exacerbation from December 2012 to December 2014 were enrolled. Clinical data were collected， respiratory viruses were detected， and factors affecting viral infection were selected. Result： Among 200 outpatients， 67 cases were positive for virus detection， the detection rate of rhinovirus was the highest， there were 57 cases of single virus infection and 10 cases of double virus infection. High smoking index and the number of acute exacerbations in the past 1 year were risk factors for respiratory virus infection in AECOPD patients （P<0.05）. Conclusion： Rhinoviruses and influenza viruses were the common viral pathogen in the patients with AECOPD in Binhai New District of Tianjin. Higher smoking index and the number of acute exacerbations in the past 1 year were risk factors for AECOPD patients to develop virus infection.
[Key words] Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease Respiratory tract infections Viruses Polymerase chain reaction
First-author’s address： Tianjin Fifth Central Hospital， Tianjin 300450， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.038
近些年来，慢性阻塞性肺疾病（COPD）已经成为医学界和社会公众所关注的重点疾病，因该病所构成的危害已成为严重的社会负担。而关于该病的研究目前亦成为医学界的研究热点。其中COPD急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是呼吸道症状的急性恶化，导致需要额外的治疗[1-2]。导致AECOPD的原因众多，感染是最常见诱因，约75%的AECOPD与细菌和病毒感染有关[3-5]。以往关于病毒的研究多采用细胞培养和血清学检测等方法，病毒检出率较低（10%～20%），现对病毒检测多采用聚合酶链式反应（PCR）技术，阳性率可高达47%～56%[6-7]。本研究旨在分析本地区AECOPD患者呼吸道病毒感染的发病情况，并探讨感染的影响因素。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2012年12月-2014年12月因急性加重而就诊的门诊AECOPD患者200例，男113例，女87例，平均年龄（69.48±6.62）岁。（1）纳入标准：①年龄大于18周岁且低于80周岁，性别不限;②在采样前，未采用可能对采样结果构成影响的治疗;③未合并对研究结果构成影响的严重疾病，如恶性肿瘤，心脑血管疾病等;④临床资料完整。（2）排除标准：①长期服用激素类药物史;②未使用本次研究的病毒检测方法。患者及家属均对本研究知情同意，本研究经过医院医学伦理委员会批准。
1.2 方法 所有患者均于就诊后1 h内采集鼻咽拭子，具体如下：采集标本时患者先用清水漱口，由检查者将舌向外拉，使腭垂尽可能向外牵引，用无菌的鼻咽拭子（一端弯曲的金属棉拭）由口腔进入，越过舌根到咽后壁或腭垂的后侧，采集鼻咽红肿处标本，取材后小心将拭子退出，立即放入无菌试管内;若咽部肉眼可见明显发红或有伪膜存在时应在局部擦拭取标本;可在鼻咽部多点采集标本，以增加灵敏度。向1.5 mL离心管中加入800 μL生理盐水，将拭子收集的样本置于生理盐水中，涮洗20 s，使细胞完全脱落，贴离心管壁挤干拭子上的液体，12 000 r/min离心5 min，弃700 μL上清，剩余100 μL上清，充分振荡混匀15 s。-20 ℃冰箱保存。采用荧光定量RT-PCR检测16种呼吸道病毒。 1.3 观察指标 （1）描述200例AECOPD患者的病毒检测结果。（2）对比AECOPD患者病毒阳性组与病毒阴性组的临床资料。（3）分析AECOPD患者呼吸道病毒感染影响因素。
1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。正態分布的计量资料用（x±s）表示，不符合正态分布的计量资料用[M（P25，P75）]描述，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料用率（%）表示，比较采用字2检验。使用二分类Logistic回归分析影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 病毒检测结果 200例患者中，67例病毒检测结果阳性，阳性率33.5%，单一病毒感染57例，双重病毒感染10例，其中鼻病毒检出率最高，见表1。
2.2 AECOPD患者病毒阳性组与病毒阴性组临床资料比较 病毒阳性组白细胞计数、CRP、1年内流感疫苗接种史均低于病毒阴性组，吸烟指数、既往1年内急性加重次数均高于病毒阴性组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 AECOPD患者呼吸道病毒感染影响因素分析 以病毒感染为因变量（有=1，无=0），将表2中阳性的变量设为自变量，包括白细胞计数、CRP、吸烟指数、1年内流感疫苗接种史（有=1，无=0）、既往1年内急性加重次数，进行Logistic回归分析，吸烟指数高、既往1年内急性加重次数多，是AECOPD患者发生呼吸道病毒感染的危险因素（OR=1.002、1.503，P<0.05），见表3。
3 讨论
COPD在近些年以来对人群健康构成的危害程度逐渐加重，不仅罹患该病的患者自身需要承受较大的痛苦，对于患者的家庭以及整个社会而言，该种疾病均是较为沉重的负担。由于目前尚无法准确描述COPD的明确病因，所以在该种疾病患者的治疗策略方面，一般采取的是对症治疗或者维持治疗的策略，相当比例的患者均处于病情的迁延不愈和反复发作的循环状态。特别在病情急性加重的情况下，患者往往需要住院治疗。目前的研究结果认为感染是导致AECOPD的主要原因，其中病毒感染是诱发COPD急性加重的重要原因之一[8-9]。Wu等[10]对17项研究进行荟萃分析，结果表明AECOPD患者呼吸道病毒感染的总体患病率为39.3%。呼吸道病毒感染可导致AECOPD患者临床症状更加严重，肺功能下降幅度更大，疾病恢复速度缓慢[11-12]。病毒感染可导致AECOPD患者体内细胞因子释放增多，嗜酸性粒细胞计数及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平增高，炎性细胞的聚集，诱发气道炎症，继发细菌感染，使病情恶化[13-16]。
本研究中AECOPD患者病毒检出率最高的是鼻病毒，与国内其他研究结果类似[17-19]。除鼻病毒外，本地区AECOPD患者合并流感病毒感染也很常见，病毒阴性组患者流感疫苗接种率明显高于病毒阳性组（P<0.05），流感疫苗的接种可以对AECOPD患者起到一定程度的呼吸道保护作用。本研究中所采用的是荧光定量RT-PCR的方法对病毒进行测量，但是PCR检测技术的灵敏度高，既往的病毒感染亦可能会导致鼻咽拭子PCR检测结果阳性，在以后的研究中可同时进行血清学等检测辅助判断是否为病毒感染的急性期。
本研究结果提示，吸烟指数高、既往1年内急性加重次数多是导致AECOPD患者病毒感染的重要危险因素（P<0.05）。吸烟可导致呼吸道病毒感染概率增加，但具体机制尚不明确。烟草中有毒物质可以直接对上皮细胞造成损伤，吸烟可使支气管黏液分泌增多，纤毛运动减弱，吸烟也可导致患者免疫系统紊乱，病毒感染危险性增加[20-21]。既往1年内急性加重次数是病毒感染的重要危险因素。反复急性加重会导致气道黏膜、肺实质甚至肺血管产生病理性损害，引起气道和肺血管的重塑，肺功能迅速下降，急性加重频次可以作为死亡风险增加的独立预测指标[22]。
综上所述，天津滨海新区AECOPD患者呼吸道病毒感染率较高，以鼻病毒和流感病毒常见，吸烟指数高、既往1年内急性加重次数多是导致AECOPD患者病毒感染的重要危险因素。
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（收稿日期：2019-07-31） （本文编辑：程旭然）