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摘 要：5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯是盐酸维拉唑酮重要的合成中间体。本文分别考察了两种合成方法，并在运用单因素试验方法对其合成工艺条件进行探索。
关键词：单因素试验方法 盐酸维拉唑酮 合成中间体 5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯q
盐酸维拉唑酮（Vilazotone）化学名为1-[4-（5-氰基吲哚-3-基）丁基]-4-（2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基）哌嗪盐酸盐，是具有双重作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂[1-2]。并于2011年FDA批准其片剂用于治疗成年人中重度抑郁症[1-3]。维拉佐酮的临床数据试验表明，盐酸维拉唑酮具有起效快，耐受性好，不影响性功能的优点[3-5]。盐酸维拉唑酮的产品专利将于2014年9月28日失效，其在国内外合成的文献较少，在其已知的合成路线中，苯并呋喃这一结构都是必经的合成途径[6-8]，在构建这一化合物结构用到的原辅料主要有2-羟基-5-硝基苯甲醛和溴代乙酸乙酯或者5-溴水杨醛和溴代丙二酸二乙酯等[6-8]。
一、实验部分
二、结果和讨论
路线1：以2-羟基-5-硝基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料，以碳酸钾为缚酸剂，合成5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯。通过单因素试验，探讨了反应物质的量比、反应温度、缚酸剂的量比及溴乙酸乙酯的滴加时间等对5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯反应的影响，筛选出最佳的合成工艺条件n（2-羟基-5-硝基苯甲醛）：n（溴代乙酸乙酯）=1：1，反应温度130℃，缚酸剂碳酸钾的摩尔量为2-羟基-5-硝基苯甲醛的2倍，滴加时间为3小时。
路线2：以2-羟基-5-硝基苯甲醛和四丁基溴化铵为原料，以碳酸钾为缚酸剂，合成5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯。通过单因素试验，探讨了反应物质的量比、反应温度、缚酸剂的量比及溴乙酸乙酯的滴加时间等对5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯反应的影响，筛选出最佳的合成工艺条件n（2-羟基-5-硝基苯甲醛）：n（溴代乙酸乙酯）=1：1，反应温度116℃，缚酸剂碳酸钾的摩尔量为2-羟基-5-硝基苯甲醛的2倍，反应超过8h，产率44.9%。过吸附柱这步，可以优化为称取45倍量的300目硅胶粉，室温搅拌1.5h，抽滤，滤液旋除甲苯。
比较以上两个反应，路线1虽然不用过吸附柱，但产率低，路线2收率高，可以满足工业化生产需要。
参考文献
[1] 中枢神经系统疾病治疗药物研发最新动态. 中国新药杂志，20（18）：1728.
[2] 马培奇.国外新近批准主要新药（五十七）[J].中国制药信息，8（27）：23.
[3] 马培奇.2011年上半年美国FDA批准新药[J].上海医药，2011，3：146-147.
[4] Rasmussen HB， Branner S， Wiberg FC，et al.Crysta1stmcture of human dipeptidyl peptidase IV/CD26 in complex with a substrate analog[J]. Nat Struct Biol，2002，10 （1）：19-25.
[5] Pei Z，Von Geldern Tw， Madar DJ， et al. Discovery of （（4R，5S）-5-amino-4-（2，4，5-trifluorophenyl）cyclohex-l-enyl）-（3-（trinuoromethyl）-5，6-dihydro-[1，2，4]triazolo[4，3-α]pyrazin-7（8H）-ylmethanone（ABT-341）， a highly potent，sclcctive， orally efficacious， and safe dipeptidyl peptidase Ⅳinhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J]. J Med Chem， 2006，49（22）：6439-6442.
[6] Zhao Y，zhao J，zhou YY. Emcient synthesis of β-amino-α，β-unsaturated carbonyl compounds[J].New J Chem，2005，29：769-772.
[7] 王启发，程青芳，陈娜，等.盐酸维拉唑酮的合成[J].中国医药工业杂志， 2013，44（1）：3-5.
[8] Ceccheni v’Clementi S，cmciani G.6-Aminoqumoloncs：a new class of quinolone antibacterials[J]. J Med Chem.1995，38（6）：973-982.
关键词：单因素试验方法 盐酸维拉唑酮 合成中间体 5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯q
盐酸维拉唑酮（Vilazotone）化学名为1-[4-（5-氰基吲哚-3-基）丁基]-4-（2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基）哌嗪盐酸盐，是具有双重作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂[1-2]。并于2011年FDA批准其片剂用于治疗成年人中重度抑郁症[1-3]。维拉佐酮的临床数据试验表明，盐酸维拉唑酮具有起效快，耐受性好，不影响性功能的优点[3-5]。盐酸维拉唑酮的产品专利将于2014年9月28日失效，其在国内外合成的文献较少，在其已知的合成路线中，苯并呋喃这一结构都是必经的合成途径[6-8]，在构建这一化合物结构用到的原辅料主要有2-羟基-5-硝基苯甲醛和溴代乙酸乙酯或者5-溴水杨醛和溴代丙二酸二乙酯等[6-8]。
一、实验部分
二、结果和讨论
路线1：以2-羟基-5-硝基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料，以碳酸钾为缚酸剂，合成5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯。通过单因素试验，探讨了反应物质的量比、反应温度、缚酸剂的量比及溴乙酸乙酯的滴加时间等对5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯反应的影响，筛选出最佳的合成工艺条件n（2-羟基-5-硝基苯甲醛）：n（溴代乙酸乙酯）=1：1，反应温度130℃，缚酸剂碳酸钾的摩尔量为2-羟基-5-硝基苯甲醛的2倍，滴加时间为3小时。
路线2：以2-羟基-5-硝基苯甲醛和四丁基溴化铵为原料，以碳酸钾为缚酸剂，合成5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯。通过单因素试验，探讨了反应物质的量比、反应温度、缚酸剂的量比及溴乙酸乙酯的滴加时间等对5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯反应的影响，筛选出最佳的合成工艺条件n（2-羟基-5-硝基苯甲醛）：n（溴代乙酸乙酯）=1：1，反应温度116℃，缚酸剂碳酸钾的摩尔量为2-羟基-5-硝基苯甲醛的2倍，反应超过8h，产率44.9%。过吸附柱这步，可以优化为称取45倍量的300目硅胶粉，室温搅拌1.5h，抽滤，滤液旋除甲苯。
比较以上两个反应，路线1虽然不用过吸附柱，但产率低，路线2收率高，可以满足工业化生产需要。
参考文献
[1] 中枢神经系统疾病治疗药物研发最新动态. 中国新药杂志，20（18）：1728.
[2] 马培奇.国外新近批准主要新药（五十七）[J].中国制药信息，8（27）：23.
[3] 马培奇.2011年上半年美国FDA批准新药[J].上海医药，2011，3：146-147.
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[5] Pei Z，Von Geldern Tw， Madar DJ， et al. Discovery of （（4R，5S）-5-amino-4-（2，4，5-trifluorophenyl）cyclohex-l-enyl）-（3-（trinuoromethyl）-5，6-dihydro-[1，2，4]triazolo[4，3-α]pyrazin-7（8H）-ylmethanone（ABT-341）， a highly potent，sclcctive， orally efficacious， and safe dipeptidyl peptidase Ⅳinhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J]. J Med Chem， 2006，49（22）：6439-6442.
[6] Zhao Y，zhao J，zhou YY. Emcient synthesis of β-amino-α，β-unsaturated carbonyl compounds[J].New J Chem，2005，29：769-772.
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[8] Ceccheni v’Clementi S，cmciani G.6-Aminoqumoloncs：a new class of quinolone antibacterials[J]. J Med Chem.1995，38（6）：973-982.