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摘 要：本文对美罗列汀的合成进行研究并对其含量进行测定。测定方法：色谱柱为奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（18∶42∶40）为流动相，流速1.0mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为212nm。此测定方法准确、重现性好；该工艺路线操作简便，成本低，适合工业生产。
关键词：美罗列汀；合成；研究
2006年10月新药二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂sitagliptin phosphate获美国FDA的批准获准上市，引起了人们对这一类新型药物的普遍关注。二肽基肽酶IV（DPPIV）抑制剂能够增强胰岛样多肽（GIP）和胰高血糖素样肽片段（GLP）的活性，并能提高葡萄糖耐受水平。DPP IV抑制剂能刺激胰岛素的分泌，但并不引起低血糖。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍[1-4]。本实验对美罗列汀的合成工艺进行研究。
1 仪器与试剂
1.1 仪器：WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；UV-1801紫外/可见分光光度计（北京北分瑞利分析仪器（集团）公司）；Waters Alliance HPLC 高效液相色谱系统（沃特世科技（上海）有限公司）；YP1004万分之一电子分析天平（南京麒麟分析仪器有限公司）；MP3500便携式pH（安莱立思仪器科技（上海）有限公司）；SPCC-6-HTD数码可调超声波清洗机（东莞市谱标实验器材科技有限公司）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）； JULABO 实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司）。
1.2 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm）。
1.3 试药：乙腈（北京嘉康源科技发展有限公司）、甲醇（天津康巢生物医药股份有限公司）、石油醚（浙江省海宁市上峰化工有限公司）、乙酸乙酯（天津康巢生物医药股份有限公司）、氢氧化钠（天津市北科化学品有限责任公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、氯化钠（武汉康尔特化学品股份有限公司）、三乙胺（天津康巢生物医药股份有限公司）、二氯甲烷（天津市北科化学品有限责任公司）、氯乙酰氯（浙江省海宁市上峰化工有限公司）、碘化钾（浙江省海宁市上峰化工有限公司）。
2 色谱条件
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。色谱柱为奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm），甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（18∶42∶40）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为212nm。理论板数按美罗列汀计算应不得低于2000。
3 合成改进研究
3.1顺式- 3-[（1H-1，2，4-三唑- 1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成时间的考察
合成时间为3小时时顺式- 3-[（1H-1，2，4-三唑- 1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的收率为百分之七十八；合成时间为4小时时顺式- 3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的收率为百分之八十三；合成时间为5小时时顺式-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的收率为百分之八十二；合成时间为6小时时顺式-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的收率为百分之八十三。实验结果表明反应时间为4小时效果最好。
3.2 （1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的合成时间的考察
合成时间为11小时时（1R，3S）- 3-[（1H-1，2，4-三唑- 1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的收率为百分之三十六；合成时间为12小时时（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的收率为百分之三十八；合成时间为13小时时（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的收率为百分之四十三；合成时间为14小时时（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的收率为百分之四十二。实验结果表明反应时间为13小时效果最好。
3.3 （2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成温度的考察
合成温度为0摄氏度时（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的收率为百分之五十八；合成温度为零下3摄氏度时（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的收率为百分之六十；合成温度为零下4摄氏度时（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的收率为百分之六十一；合成温度为零下5摄氏度时（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的收率为百分之五十九。
4 討论
本实验分别对（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成温度、（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的合成时间、顺式-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成时间进行了考察。（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成温度为零下五摄氏度，（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的合成时间为13小时，顺式-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成时间为4小时。根据参考文献，分别考察甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（18∶42∶40），甲醇-1%冰醋酸溶液（28∶72），甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（20∶20∶60），甲醇-乙腈-水-磷酸-三乙胺（15∶20：60：0.05：0.1）不同比例的流动相，结果以甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（18∶42∶40）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（18∶42∶40）为流动相。本试验测定方法准确、重现性好；本工艺路线操作简便，成本低，反应时间短，适合工业生产。
参考文献
[1]李慧，纪立农.新诊断2型糖尿病和糖尿病前期人群中糖尿病视网膜病变患病率及危险因素分析[J].中国糖尿病杂志，2007（7）.
[2]薛越，刘长林，金兆清，陈大仓，高景忠，高振秋，刘慧军.糖尿病前期人群两年医学干预结果分析[J].临床军医杂志，2009（2）.
[3]布鲁姆戈登，李斌，宋滇平.关于肥胖、糖尿病前期和糖尿病治疗的总结及展望[J].糖尿病天地（临床），2009（9）.
[4]胡亚飞，苏文进，贾文波，雷林，宋方方，刘烈刚.糖尿病前期和2型糖尿病患者体内氧化抗氧化状态研究[J].营养学报，2007（3）.
关键词：美罗列汀；合成；研究
2006年10月新药二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂sitagliptin phosphate获美国FDA的批准获准上市，引起了人们对这一类新型药物的普遍关注。二肽基肽酶IV（DPPIV）抑制剂能够增强胰岛样多肽（GIP）和胰高血糖素样肽片段（GLP）的活性，并能提高葡萄糖耐受水平。DPP IV抑制剂能刺激胰岛素的分泌，但并不引起低血糖。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍[1-4]。本实验对美罗列汀的合成工艺进行研究。
1 仪器与试剂
1.1 仪器：WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；UV-1801紫外/可见分光光度计（北京北分瑞利分析仪器（集团）公司）；Waters Alliance HPLC 高效液相色谱系统（沃特世科技（上海）有限公司）；YP1004万分之一电子分析天平（南京麒麟分析仪器有限公司）；MP3500便携式pH（安莱立思仪器科技（上海）有限公司）；SPCC-6-HTD数码可调超声波清洗机（东莞市谱标实验器材科技有限公司）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）； JULABO 实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司）。
1.2 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm）。
1.3 试药：乙腈（北京嘉康源科技发展有限公司）、甲醇（天津康巢生物医药股份有限公司）、石油醚（浙江省海宁市上峰化工有限公司）、乙酸乙酯（天津康巢生物医药股份有限公司）、氢氧化钠（天津市北科化学品有限责任公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、氯化钠（武汉康尔特化学品股份有限公司）、三乙胺（天津康巢生物医药股份有限公司）、二氯甲烷（天津市北科化学品有限责任公司）、氯乙酰氯（浙江省海宁市上峰化工有限公司）、碘化钾（浙江省海宁市上峰化工有限公司）。
2 色谱条件
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。色谱柱为奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm），甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（18∶42∶40）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为212nm。理论板数按美罗列汀计算应不得低于2000。
3 合成改进研究
3.1顺式- 3-[（1H-1，2，4-三唑- 1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成时间的考察
合成时间为3小时时顺式- 3-[（1H-1，2，4-三唑- 1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的收率为百分之七十八；合成时间为4小时时顺式- 3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的收率为百分之八十三；合成时间为5小时时顺式-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的收率为百分之八十二；合成时间为6小时时顺式-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的收率为百分之八十三。实验结果表明反应时间为4小时效果最好。
3.2 （1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的合成时间的考察
合成时间为11小时时（1R，3S）- 3-[（1H-1，2，4-三唑- 1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的收率为百分之三十六；合成时间为12小时时（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的收率为百分之三十八；合成时间为13小时时（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的收率为百分之四十三；合成时间为14小时时（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的收率为百分之四十二。实验结果表明反应时间为13小时效果最好。
3.3 （2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成温度的考察
合成温度为0摄氏度时（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的收率为百分之五十八；合成温度为零下3摄氏度时（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的收率为百分之六十；合成温度为零下4摄氏度时（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的收率为百分之六十一；合成温度为零下5摄氏度时（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的收率为百分之五十九。
4 討论
本实验分别对（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成温度、（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的合成时间、顺式-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成时间进行了考察。（2S，4S）-1-（2-氯乙酰基）-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成温度为零下五摄氏度，（1R，3S）-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基]环戊胺[（-）-8]的合成时间为13小时，顺式-3-[（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成时间为4小时。根据参考文献，分别考察甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（18∶42∶40），甲醇-1%冰醋酸溶液（28∶72），甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（20∶20∶60），甲醇-乙腈-水-磷酸-三乙胺（15∶20：60：0.05：0.1）不同比例的流动相，结果以甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（18∶42∶40）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇-乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液（18∶42∶40）为流动相。本试验测定方法准确、重现性好；本工艺路线操作简便，成本低，反应时间短，适合工业生产。
参考文献
[1]李慧，纪立农.新诊断2型糖尿病和糖尿病前期人群中糖尿病视网膜病变患病率及危险因素分析[J].中国糖尿病杂志，2007（7）.
[2]薛越，刘长林，金兆清，陈大仓，高景忠，高振秋，刘慧军.糖尿病前期人群两年医学干预结果分析[J].临床军医杂志，2009（2）.
[3]布鲁姆戈登，李斌，宋滇平.关于肥胖、糖尿病前期和糖尿病治疗的总结及展望[J].糖尿病天地（临床），2009（9）.
[4]胡亚飞，苏文进，贾文波，雷林，宋方方，刘烈刚.糖尿病前期和2型糖尿病患者体内氧化抗氧化状态研究[J].营养学报，2007（3）.