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【摘 要】目的：评价采用聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CHOP方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的有效性和耐受性。方法：采用聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CHOP方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者32例。结果：32例患者完全缓解率为52%（17/32例），部分缓解率为13%（4/32例），总有效率为65%。该方案的心脏毒副作用小，唯一需注意的是中性粒细胞缺乏。结论：聚乙二醇脂质体阿霉素治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者具有疗效高、副作用小的优点。
【关键词】脂质体阿霉素；弥漫大B细胞淋巴瘤；老年
弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤亚型。目前，由环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松（CHOP）以及利妥昔单抗组成的联合化疗方案是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的标准方案，该方案的完全缓解率为76%，然而该方案的治疗相关死亡率接近6%[1]。在R-CHOP方案中，多柔比星与不良反应关系最为密切，尤其在心脏毒性方面。聚乙二醇脂质体阿霉素是一种安全有效的药物，与常规多柔比星相比，半衰期延长，肿瘤组织药物吸收增加，并减少了不良反应。本研究旨在评价采用含聚乙二醇脂质体阿霉素R-CHOP方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的有效性和耐受性。
1 资料与方法
1.1 病例资料 初治年龄在60～75岁之间、经组织学证实为CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，临床分期为II-IV期的32例患者。患者的就诊时间为2012年5月至2013年4月。
1.2 方法 采用含聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CHOP方案治疗。聚乙二醇脂质体阿霉素，剂量为30mg/m2，溶于250ml5%葡萄糖溶液中，60分钟内滴完，用于化疗第一天。该药与标准剂量的泼尼松、长春新碱、环磷酰胺组成联合化疗方案，每21天为一疗程，共治疗6个疗程。利妥昔单抗于CHOP方案前给药。当出现IV度血液学毒性时，给予成分输血或粒细胞集落刺激因子治疗。
1.3 疗效评价 主要评价患者肿瘤缓解情况以及方案的血液学、非血液学不良反应。
2 结果
2.1 32例患者主要临床特点及治疗缓解情况 中位年龄为66岁（60～75岁），21例患者（66%）肿瘤分期为III-IV期。根据国际预后指数（IPI）对患者进行危险度分层。3例（9%）为低危组，8例（25%）为低-中危组，14例（44%）为中高危组，10例（31%）为高危组。32例患者中完全缓解率为52%（17/32例），部分缓解率为13%（4/32例），总有效率为65%。
2.2 不良反应 血液学毒性：除中性粒细胞减少外，其他III-IV级血液学不良反应发生率低。该研究中III-IV级中性粒细胞减少的发生率为59%，治疗过程中两例患者出现房颤，一例自动转为窦性心律，另一例患者经静滴可达龙两天后逆转。每例患者在接受下一周期化疗前进行超声心动检查和肌钙蛋白测定，均未发现异常。
3 讨论
含蒽环类药物的联合化疗是非何金淋巴瘤的标准化疗方案，其中蒽环类抗肿瘤抗生素在淋巴瘤的治疗中起着十分重要的作用。老年患者由于合并症较多，对化疗耐受性差，尤其是心脏问题，一直是老年淋巴瘤患者治疗需要考虑的问题。传统的蒽环类抗肿瘤抗生素如阿霉素当剂量累积到400～500mg/m2时，可对心脏产生毒性作用。阿霉素的衍生物如表阿霉素心脏毒性较阿霉素低，但疗效与阿霉素相当。
1965年Bangham发现了脂质体。脂质体是类似生物膜结构的双分子小囊，是具有单个或多个双层磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂，磷脂分子中含磷酸基团的部分具有强烈极性（亲水性），碳氢链具有非极性（疏水性）。具有下述优点：①体内可被生物降解，免疫原性小。②水溶和脂溶性药物都可包埋运载，药物缓释，药效持续时间长。③通过细胞内吞融合作用，脂质体可直接将药物送入细胞内，避免使用高浓度游离药物，从而降低不良反应。④正常组织毛细血管壁完整，大部分的脂质体不能渗透，而肿瘤生长部位毛细血管的通透性增加，药物容易渗透。上世纪70年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体，使脂质体阿霉素聚集量增加，并由于阿霉素的缓释，直接用于肿瘤部位，增加了治疗效果。经聚乙二醇（PEG）修饰后，可逃避免疫系统吞噬，增加了药物的半衰期和肿瘤部位的浓度[2]。因此，聚乙二醇脂质体阿霉素具有半衰期长、抗肿瘤活性强、肿瘤部位浓度高、心脏毒性小的优点。
本研究对32例老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者采用含聚乙二醇脂质体阿霉素为主的方案进行了治疗，取得了很好的疗效，总有效率为65%。主要的化疗副反应为骨髓移植，表现为59%的患者出现了3～4级的粒细胞减少。对蒽环类抗肿瘤药物常见的心脏毒性，该方案发生率却很低。本研究只有两例患者出现了短暂的心律失常，经治疗后均得到纠正。因此，该方案对老年DLBCL患者的治疗具有明显的优势，值得临床进一步应用。
参考文献
[1] Yi H G， Kim J S， Suh C， et al. Clinical features and survival outcomes of patients with diffuse large B-cell lymphoma： analysis of web-based data from the Korean Lymphoma Working Party Registry[J]. Blood Res. 2013，48（2）：115-120.
[2] 李祥，杜俊，向小四，等.脂质体在抗肿瘤药物中的应用研究进展[J].中南药学，2012，10（4）：290-294.
【关键词】脂质体阿霉素；弥漫大B细胞淋巴瘤；老年
弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤亚型。目前，由环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松（CHOP）以及利妥昔单抗组成的联合化疗方案是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的标准方案，该方案的完全缓解率为76%，然而该方案的治疗相关死亡率接近6%[1]。在R-CHOP方案中，多柔比星与不良反应关系最为密切，尤其在心脏毒性方面。聚乙二醇脂质体阿霉素是一种安全有效的药物，与常规多柔比星相比，半衰期延长，肿瘤组织药物吸收增加，并减少了不良反应。本研究旨在评价采用含聚乙二醇脂质体阿霉素R-CHOP方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的有效性和耐受性。
1 资料与方法
1.1 病例资料 初治年龄在60～75岁之间、经组织学证实为CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，临床分期为II-IV期的32例患者。患者的就诊时间为2012年5月至2013年4月。
1.2 方法 采用含聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CHOP方案治疗。聚乙二醇脂质体阿霉素，剂量为30mg/m2，溶于250ml5%葡萄糖溶液中，60分钟内滴完，用于化疗第一天。该药与标准剂量的泼尼松、长春新碱、环磷酰胺组成联合化疗方案，每21天为一疗程，共治疗6个疗程。利妥昔单抗于CHOP方案前给药。当出现IV度血液学毒性时，给予成分输血或粒细胞集落刺激因子治疗。
1.3 疗效评价 主要评价患者肿瘤缓解情况以及方案的血液学、非血液学不良反应。
2 结果
2.1 32例患者主要临床特点及治疗缓解情况 中位年龄为66岁（60～75岁），21例患者（66%）肿瘤分期为III-IV期。根据国际预后指数（IPI）对患者进行危险度分层。3例（9%）为低危组，8例（25%）为低-中危组，14例（44%）为中高危组，10例（31%）为高危组。32例患者中完全缓解率为52%（17/32例），部分缓解率为13%（4/32例），总有效率为65%。
2.2 不良反应 血液学毒性：除中性粒细胞减少外，其他III-IV级血液学不良反应发生率低。该研究中III-IV级中性粒细胞减少的发生率为59%，治疗过程中两例患者出现房颤，一例自动转为窦性心律，另一例患者经静滴可达龙两天后逆转。每例患者在接受下一周期化疗前进行超声心动检查和肌钙蛋白测定，均未发现异常。
3 讨论
含蒽环类药物的联合化疗是非何金淋巴瘤的标准化疗方案，其中蒽环类抗肿瘤抗生素在淋巴瘤的治疗中起着十分重要的作用。老年患者由于合并症较多，对化疗耐受性差，尤其是心脏问题，一直是老年淋巴瘤患者治疗需要考虑的问题。传统的蒽环类抗肿瘤抗生素如阿霉素当剂量累积到400～500mg/m2时，可对心脏产生毒性作用。阿霉素的衍生物如表阿霉素心脏毒性较阿霉素低，但疗效与阿霉素相当。
1965年Bangham发现了脂质体。脂质体是类似生物膜结构的双分子小囊，是具有单个或多个双层磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂，磷脂分子中含磷酸基团的部分具有强烈极性（亲水性），碳氢链具有非极性（疏水性）。具有下述优点：①体内可被生物降解，免疫原性小。②水溶和脂溶性药物都可包埋运载，药物缓释，药效持续时间长。③通过细胞内吞融合作用，脂质体可直接将药物送入细胞内，避免使用高浓度游离药物，从而降低不良反应。④正常组织毛细血管壁完整，大部分的脂质体不能渗透，而肿瘤生长部位毛细血管的通透性增加，药物容易渗透。上世纪70年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体，使脂质体阿霉素聚集量增加，并由于阿霉素的缓释，直接用于肿瘤部位，增加了治疗效果。经聚乙二醇（PEG）修饰后，可逃避免疫系统吞噬，增加了药物的半衰期和肿瘤部位的浓度[2]。因此，聚乙二醇脂质体阿霉素具有半衰期长、抗肿瘤活性强、肿瘤部位浓度高、心脏毒性小的优点。
本研究对32例老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者采用含聚乙二醇脂质体阿霉素为主的方案进行了治疗，取得了很好的疗效，总有效率为65%。主要的化疗副反应为骨髓移植，表现为59%的患者出现了3～4级的粒细胞减少。对蒽环类抗肿瘤药物常见的心脏毒性，该方案发生率却很低。本研究只有两例患者出现了短暂的心律失常，经治疗后均得到纠正。因此，该方案对老年DLBCL患者的治疗具有明显的优势，值得临床进一步应用。
参考文献
[1] Yi H G， Kim J S， Suh C， et al. Clinical features and survival outcomes of patients with diffuse large B-cell lymphoma： analysis of web-based data from the Korean Lymphoma Working Party Registry[J]. Blood Res. 2013，48（2）：115-120.
[2] 李祥，杜俊，向小四，等.脂质体在抗肿瘤药物中的应用研究进展[J].中南药学，2012，10（4）：290-294.