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【摘要】白介素-1（IL-1）家族细胞因子及其受体在先天性免疫和部分适应性免疫中具有重要作用。近年来，越来越多的研究发现IL-1家族成员参与了痛风发作的发病机理。其中IL-1α和IL-1β在痛风发作的发病机理中起着至关重要的作用。
【关键词】白介素-1;细胞因子;先天性免疫;适应性免疫;痛风
痛风性关节炎是单钠尿酸盐晶体沉积于关节或关节旁组织而导致的局部炎症并引起组织损伤的一组临床综合征，患者发病与嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。
1.IL-1家族概述
IL-1是具有多种功能的免疫调节因子，在自发性炎症、自身免疫和感染性疾病中发挥主要作用。IL -1家由IL-1α、IL-1β、IL-1Rα、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Rα、IL-37 和 IL-38 11名成员组成。这些调节因子是主要的促炎症和抗炎症因子，在几乎所有炎症中通过和IL-1受体相互影响而发挥作用。他们也参与了固有免疫细胞和淋巴细胞的分化和功能，在急性相反应中发挥重要的调节作用。
2.痛风中的IL-1家庭成员
2.1 IL-1α
IL-1α在组织中起局部介导的作用。它具有作为转录因子的功能，并通过与IL-1R1结合而引起炎症。在痛风中，发现MSU晶体诱导的IL-1α分泌與炎症小体和钙离子有关。此外，单核细胞和中性粒细胞的细胞死亡促进痛风发作及L-1α的释放。在小鼠中，MSU晶体可诱导腹膜巨噬细胞和关节组织中IL-1α的分泌。与痛风小鼠模型中发现IL-1α与IL-1β一样，在痛风发作的发病机理中起着至关重要的作用。在无菌性炎症中，IL-1α通过诱导中性粒细胞招募而引发炎症，而IL-1β促进巨噬细胞的招募和保留，有利于炎症反应的传播。然而，IL-1α在痛风发病过程中发挥何种作用，需要人类进一步研究证实。
2.2 IL-1β
IL-1β是无菌炎性、自身免疫、传染性和退化性疾病的主要致病介质。研究表明，痛风性关节炎患者关节腔内沉积的MSU能够激活NALP3炎症体，促进IL-1β的成熟及分泌，最终导致痛风炎症反应的产生及进展。研究指出痛风若急性发作，受IL-1β的影响，促炎细胞因子大量释放，其可以作为痛风炎症的判定指标。痛风患者外周血IL-1β RNA以及血清IL-1β表达水平更高，尤其是急性期，患者血清IL-1β浓度与ESR等紧密关联，IL-1β与炎症程度关系密切。IL-1β在痛风发作的发病机理中起着至关重要的作用。
2.3 IL-1Ra
在家兔实验模型中，痛风发作时内源性IL-1Ra的产生在9小时达到峰值，这发生在IL-1β和IL-8的第一个峰值之后。这表明了IL-1Ra在平衡MSU晶体诱导炎症中的作用。与骨关节炎患者相比，急性痛风患者的滑液中IL-1Ra的水平显著升高，认为这与急性痛风关节炎的自发消退有关。在循环中，IL-1Ra与血清尿酸水平呈正相关。然而，相关研究显示，IL-1Ra在痛风中表达下调。MSU晶体导致IL-1Ra与总IL-1的比例急剧降低，导致促炎性失衡。这些研究表明，IL-1Ra不足以补偿痛风诱导的促炎细胞因子。因此，恢复IL-1Ra表达水平成为潜在的治疗靶点。
2.4 IL-18
IL-18是促炎细胞因子，MSU晶体作为一种内源性信号诱导活化NLRP3炎性小体信号通路，促进IL-18的分泌与释放，IL-18促进TNF-γ、IL-2、IL-12的释放，介导中性粒细胞的浸润和聚集，而中性粒细胞的入侵和活化是痛风急性炎症的重要环节。有研究表明，IL-18在痛风患者外周血清水平明显增高。与其他类型的关节炎相比，在滑膜液中，晶体诱发的关节炎中IL-18的水平最高。令人惊讶的是，注射到皮下气囊中的MSU晶体在缺乏IL-18的小鼠和野生型小鼠中均促进了中性粒细胞和细胞因子的积累，两者之间无显着差异。同时，在腹膜炎模型中，IL-18R缺陷型小鼠对MSU晶体的炎症反应并未降低。这些结果表明，尽管痛风中的IL-18升高，但它并没有实质性地促进急性炎症。然而，由于IL-18与心血管疾病有关，它可能有助于痛风患者并发疾病。
2.5 IL-33
据报道，IL-33具有促炎作用。研究显示，痛风患者的血清IL-33水平显着高于健康对照组。特别是在没有肾脏损伤的患者中IL-33水平更高，其加重了急性肾损伤，而IL-33与痛风患者的肾损伤生物标志物（如CRE和尿素）呈负相关。在MSU晶体诱发的腹膜炎模型中，外源性给予IL-33可导致IL-1β，IL-6和中性粒细胞的释放减少，而抗炎细胞因子IL-10则增加。尿酸盐也与IL-33相关。在非透析慢性肾脏病患者中，血清尿酸水平与IL-33和sIL-1R4蛋白水平相关。因此，痛风中尿酸盐和IL-33之间的关系需要进一步的探。
2.6 IL-36α，β，γ和IL-36Ra
IL-36亚家族主要存在于皮肤中。IL-36驱动皮肤和关节炎症，其作用主要在银屑病，牛皮癣关节炎和类风湿关节炎中研究。迄今为止，尚无研究探讨痛风中IL-36α，β和γ或IL-36Ra的作用。
2.7 IL-37
IL-37是一种抗炎细胞因子。Liu等发现与健康对照组相比，痛风患者的IL-37表达水平更高，与非急性痛风性关节炎患者相比，急性痛风性关节炎的IL-37表达水平较高。并且研究发现，当给予不同剂量的MSU刺激PBMCs时，IL-37蛋白及其mRNA表达均增加，表明MSU可直接刺激IL-37的产生。在小鼠痛风模型中，重组IL-37通过下调炎症细胞因子，能减少中性粒细胞和单核细胞的聚集，抑制炎症反应。另外，研究发现，与其他痛风患者相比，痛风石患者的血清IL-37水平更高，并且发现IL-37与CRP和尿酸盐呈正相关。在体外，经MSU晶体处理的THP-1细胞中的IL-37的表达抑制促炎性细胞因子的释放，而这些细胞因子的丰度随着内源性IL-37的沉默而增加。在体内，重组IL-37抑制MSU晶体诱导的小鼠腹膜炎和关节炎。综上所述，IL-37在痛风的发病机理中起抗炎细胞因子的作用，而重组IL-37具有治疗痛风性关节炎的治疗潜力。 2.8 IL-38
IL-38是一种抗炎细胞因子。IL-38的作用与IL-36Ra类似，并且其已在强直性脊柱炎，类风湿性关节炎和牛皮癣中进行了研究。但IL-38在痛风中的作用尚未得到广泛研究。与健康对照组相比，痛风患者的血浆IL-38水平升高，但不如类风湿关节炎患者的水平高。在小鼠中，重组IL-38显著抑制MSU晶体诱导的膝关节炎，并降低滑膜中IL-1β，IL-6和KC的水平，表明重组IL-38在痛风发作中具有治疗潜力。
3.小结
综上所述，IL-1α与IL-1β一样，在痛风发作的发病机理中起着至关重要的作用。IL-18尽管在痛风患者中升高，但不会在痛风小鼠模型中引起MSU晶体诱导的炎症，可能与痛风患者的心血管疾病的后续发展有关。炎性细胞因子IL-36在痛风中的作用尚不清楚。相反，IL-1Ra，IL-33，IL-37和IL-38抑制MSU晶体引起的炎症，因此具有治疗痛风发作的治疗潜力。总之，在痛风发作中多个IL-1家族成员具有重要作用。
参考文献：
[1]Richette P，Bardin T.Gout[J].Lancet，2010，375（9711） ：318-3
[2]Garlanda C， Dinarello C A， Mantovani A. The interleukin-1 fami ly：back to the future[J]. 2013 ，39 （ 6 ） ： 1003 - 1 8
[3]P. Rider， Y. Carmi， O. Guttman， et al. IL-1α and IL-1β recruit different myeloid cells and promote different stages of sterile inflammation[J]. Immunol， 187 （2011）， p. 4835
[4]J. Wang， G. Chen， L. Lu， et al. Sirt1 inhibits gouty arthritis via activating PPARgamma[J]. Clin Rheumatol， 38 （2019）， pp. 3235-3242
[5]Mitroulis I， Kambas K， Ritis K. Neutrophils， IL-1β， and gout： is there a link？[J]. Semin Immunopathol， 2013，35（4）：501-512.
[6]李雪琴，青玉鳳，张全波，等.原发性痛风性关节炎患者白介素-1β的变化及临床意义[J].中华全科医师杂志，2015，14（1）：29-31.
[7]C. Ruggiero， A. Cherubini， A. Ble， et al. Uric acid and inflammatory markers[J]. Eur Heart J， 27 （2006）， pp. 1174-1181
[8]C.J. Roberge， R. de Medicis， J.M. Dayer， et al. Crystal-induced neutrophil activation. V. Differential production of biologically active IL-1 and IL-1 receptor antagonist[J]. Immunol， 152 （1994）， pp. 5485-5494
[9]武东，赵金霞，孙琳，等.痛风炎症机制的研究进展[J]. 中华风湿病学杂志，2014，18（2）：128-130.
[10]C.-N. Son， S.-Y. Bang， J.H. Kim， et al. Caspase-1 level in synovial fluid is high in patients with spondyloarthropathy but not in patients with gout[J]. Korean Med Sci， 28 （2013）， pp. 1289-1292
[11]C.J. Chen， Y. Shi， A. Hearn， et al. MyD88-dependent IL-1 receptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals [J].Clin Invest， 116 （2006）， pp. 2262-2271
[12]Lihua Duan， Yan Huang， Qun Su， et al.Potential of IL-33 for Preventing the Kidney Injury via Regulating the Lipid Metabolism in Gout Patients[J]. Journal of Diabetes Research， 2016
[13]O. Gungor， H.U. Unal， A. Guclu， et al. IL-33 and ST2 levels in chronic kidney disease： associations with inflammation， vascular abnormalities， cardiovascular events， and survival[J]. PLoS One， 12 （2017）， p. e0178939
[14]Liu L， Xue Y， Zhu YF， et al. Interleukin 37 limits monosodium urate crystal-induced innate immune responses in human and murine models of gout [J] Arthritis Res Ther，2016， 18 （1）： 268
[15]X. Hong， L. Ding， Q. Huang， et al. AB0084 elevated levels of il-37 are associated with tophus and suppressed the production of inflammatory cytokines in patients with gout[J]. Ann Rheum Dis， 77 （2018）， p. 1239
[16]V. Kluck， R.C. van Deuren， G. Cavalli， et al. Rare genetic variants in interleukin-37 link this anti-inflammatory cytokine to the pathogenesis and treatment of gout[J]. Ann Rheum Dis， 79 （2020）， pp. 536-544
[17]W.D. Xu， L.C. Su， C.S. He， et al. Plasma interleukin-38 in patients with rheumatoid arthritis[J]. Int Immunopharmacol， 65 （2018）， pp. 1-7
[18]D.M. De Graaf， F.L. Van de Veerdonk， E.Z. Eisenmesser， et al. OP0170 Human il-38 reduces joint inflammation in a mouse model of gouty arthritis[J]. Ann Rheum Dis， 77 （2018）， p. 135
【关键词】白介素-1;细胞因子;先天性免疫;适应性免疫;痛风
痛风性关节炎是单钠尿酸盐晶体沉积于关节或关节旁组织而导致的局部炎症并引起组织损伤的一组临床综合征，患者发病与嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。
1.IL-1家族概述
IL-1是具有多种功能的免疫调节因子，在自发性炎症、自身免疫和感染性疾病中发挥主要作用。IL -1家由IL-1α、IL-1β、IL-1Rα、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Rα、IL-37 和 IL-38 11名成员组成。这些调节因子是主要的促炎症和抗炎症因子，在几乎所有炎症中通过和IL-1受体相互影响而发挥作用。他们也参与了固有免疫细胞和淋巴细胞的分化和功能，在急性相反应中发挥重要的调节作用。
2.痛风中的IL-1家庭成员
2.1 IL-1α
IL-1α在组织中起局部介导的作用。它具有作为转录因子的功能，并通过与IL-1R1结合而引起炎症。在痛风中，发现MSU晶体诱导的IL-1α分泌與炎症小体和钙离子有关。此外，单核细胞和中性粒细胞的细胞死亡促进痛风发作及L-1α的释放。在小鼠中，MSU晶体可诱导腹膜巨噬细胞和关节组织中IL-1α的分泌。与痛风小鼠模型中发现IL-1α与IL-1β一样，在痛风发作的发病机理中起着至关重要的作用。在无菌性炎症中，IL-1α通过诱导中性粒细胞招募而引发炎症，而IL-1β促进巨噬细胞的招募和保留，有利于炎症反应的传播。然而，IL-1α在痛风发病过程中发挥何种作用，需要人类进一步研究证实。
2.2 IL-1β
IL-1β是无菌炎性、自身免疫、传染性和退化性疾病的主要致病介质。研究表明，痛风性关节炎患者关节腔内沉积的MSU能够激活NALP3炎症体，促进IL-1β的成熟及分泌，最终导致痛风炎症反应的产生及进展。研究指出痛风若急性发作，受IL-1β的影响，促炎细胞因子大量释放，其可以作为痛风炎症的判定指标。痛风患者外周血IL-1β RNA以及血清IL-1β表达水平更高，尤其是急性期，患者血清IL-1β浓度与ESR等紧密关联，IL-1β与炎症程度关系密切。IL-1β在痛风发作的发病机理中起着至关重要的作用。
2.3 IL-1Ra
在家兔实验模型中，痛风发作时内源性IL-1Ra的产生在9小时达到峰值，这发生在IL-1β和IL-8的第一个峰值之后。这表明了IL-1Ra在平衡MSU晶体诱导炎症中的作用。与骨关节炎患者相比，急性痛风患者的滑液中IL-1Ra的水平显著升高，认为这与急性痛风关节炎的自发消退有关。在循环中，IL-1Ra与血清尿酸水平呈正相关。然而，相关研究显示，IL-1Ra在痛风中表达下调。MSU晶体导致IL-1Ra与总IL-1的比例急剧降低，导致促炎性失衡。这些研究表明，IL-1Ra不足以补偿痛风诱导的促炎细胞因子。因此，恢复IL-1Ra表达水平成为潜在的治疗靶点。
2.4 IL-18
IL-18是促炎细胞因子，MSU晶体作为一种内源性信号诱导活化NLRP3炎性小体信号通路，促进IL-18的分泌与释放，IL-18促进TNF-γ、IL-2、IL-12的释放，介导中性粒细胞的浸润和聚集，而中性粒细胞的入侵和活化是痛风急性炎症的重要环节。有研究表明，IL-18在痛风患者外周血清水平明显增高。与其他类型的关节炎相比，在滑膜液中，晶体诱发的关节炎中IL-18的水平最高。令人惊讶的是，注射到皮下气囊中的MSU晶体在缺乏IL-18的小鼠和野生型小鼠中均促进了中性粒细胞和细胞因子的积累，两者之间无显着差异。同时，在腹膜炎模型中，IL-18R缺陷型小鼠对MSU晶体的炎症反应并未降低。这些结果表明，尽管痛风中的IL-18升高，但它并没有实质性地促进急性炎症。然而，由于IL-18与心血管疾病有关，它可能有助于痛风患者并发疾病。
2.5 IL-33
据报道，IL-33具有促炎作用。研究显示，痛风患者的血清IL-33水平显着高于健康对照组。特别是在没有肾脏损伤的患者中IL-33水平更高，其加重了急性肾损伤，而IL-33与痛风患者的肾损伤生物标志物（如CRE和尿素）呈负相关。在MSU晶体诱发的腹膜炎模型中，外源性给予IL-33可导致IL-1β，IL-6和中性粒细胞的释放减少，而抗炎细胞因子IL-10则增加。尿酸盐也与IL-33相关。在非透析慢性肾脏病患者中，血清尿酸水平与IL-33和sIL-1R4蛋白水平相关。因此，痛风中尿酸盐和IL-33之间的关系需要进一步的探。
2.6 IL-36α，β，γ和IL-36Ra
IL-36亚家族主要存在于皮肤中。IL-36驱动皮肤和关节炎症，其作用主要在银屑病，牛皮癣关节炎和类风湿关节炎中研究。迄今为止，尚无研究探讨痛风中IL-36α，β和γ或IL-36Ra的作用。
2.7 IL-37
IL-37是一种抗炎细胞因子。Liu等发现与健康对照组相比，痛风患者的IL-37表达水平更高，与非急性痛风性关节炎患者相比，急性痛风性关节炎的IL-37表达水平较高。并且研究发现，当给予不同剂量的MSU刺激PBMCs时，IL-37蛋白及其mRNA表达均增加，表明MSU可直接刺激IL-37的产生。在小鼠痛风模型中，重组IL-37通过下调炎症细胞因子，能减少中性粒细胞和单核细胞的聚集，抑制炎症反应。另外，研究发现，与其他痛风患者相比，痛风石患者的血清IL-37水平更高，并且发现IL-37与CRP和尿酸盐呈正相关。在体外，经MSU晶体处理的THP-1细胞中的IL-37的表达抑制促炎性细胞因子的释放，而这些细胞因子的丰度随着内源性IL-37的沉默而增加。在体内，重组IL-37抑制MSU晶体诱导的小鼠腹膜炎和关节炎。综上所述，IL-37在痛风的发病机理中起抗炎细胞因子的作用，而重组IL-37具有治疗痛风性关节炎的治疗潜力。 2.8 IL-38
IL-38是一种抗炎细胞因子。IL-38的作用与IL-36Ra类似，并且其已在强直性脊柱炎，类风湿性关节炎和牛皮癣中进行了研究。但IL-38在痛风中的作用尚未得到广泛研究。与健康对照组相比，痛风患者的血浆IL-38水平升高，但不如类风湿关节炎患者的水平高。在小鼠中，重组IL-38显著抑制MSU晶体诱导的膝关节炎，并降低滑膜中IL-1β，IL-6和KC的水平，表明重组IL-38在痛风发作中具有治疗潜力。
3.小结
综上所述，IL-1α与IL-1β一样，在痛风发作的发病机理中起着至关重要的作用。IL-18尽管在痛风患者中升高，但不会在痛风小鼠模型中引起MSU晶体诱导的炎症，可能与痛风患者的心血管疾病的后续发展有关。炎性细胞因子IL-36在痛风中的作用尚不清楚。相反，IL-1Ra，IL-33，IL-37和IL-38抑制MSU晶体引起的炎症，因此具有治疗痛风发作的治疗潜力。总之，在痛风发作中多个IL-1家族成员具有重要作用。
参考文献：
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[9]武东，赵金霞，孙琳，等.痛风炎症机制的研究进展[J]. 中华风湿病学杂志，2014，18（2）：128-130.
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[12]Lihua Duan， Yan Huang， Qun Su， et al.Potential of IL-33 for Preventing the Kidney Injury via Regulating the Lipid Metabolism in Gout Patients[J]. Journal of Diabetes Research， 2016
[13]O. Gungor， H.U. Unal， A. Guclu， et al. IL-33 and ST2 levels in chronic kidney disease： associations with inflammation， vascular abnormalities， cardiovascular events， and survival[J]. PLoS One， 12 （2017）， p. e0178939
[14]Liu L， Xue Y， Zhu YF， et al. Interleukin 37 limits monosodium urate crystal-induced innate immune responses in human and murine models of gout [J] Arthritis Res Ther，2016， 18 （1）： 268
[15]X. Hong， L. Ding， Q. Huang， et al. AB0084 elevated levels of il-37 are associated with tophus and suppressed the production of inflammatory cytokines in patients with gout[J]. Ann Rheum Dis， 77 （2018）， p. 1239
[16]V. Kluck， R.C. van Deuren， G. Cavalli， et al. Rare genetic variants in interleukin-37 link this anti-inflammatory cytokine to the pathogenesis and treatment of gout[J]. Ann Rheum Dis， 79 （2020）， pp. 536-544
[17]W.D. Xu， L.C. Su， C.S. He， et al. Plasma interleukin-38 in patients with rheumatoid arthritis[J]. Int Immunopharmacol， 65 （2018）， pp. 1-7
[18]D.M. De Graaf， F.L. Van de Veerdonk， E.Z. Eisenmesser， et al. OP0170 Human il-38 reduces joint inflammation in a mouse model of gouty arthritis[J]. Ann Rheum Dis， 77 （2018）， p. 135