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摘 要 本文改进丙硫菌唑合成工艺,降低合成风险,提高合成效率。依次通过与邻氯苯乙酸甲酯进行缩合反应得到1-(1-氯环丙基)-2-邻氯苯基乙酮,与硫酸二甲酯发生环氧化反应得到2-(1-氯环丙基)-2-邻氯苄基环氧乙烷,与水合肼发生肼解反应得到1-邻氯苯基-2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-肼基丙烷,与硫氰化钠进行环化反应获得2-[2-(1-氯环丙基)-3-邻氯苄基-2-羟丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮,最后经过氧化反应得到丙硫菌唑。通过改进的合成工艺获得了纯度99%丙硫菌唑原药。实验改进了丙硫菌唑的合成工艺,降低了生产中使用格氏试剂和格氏反应带来的风险,避免了苛刻的反应条件,提高了丙硫菌唑合成效率。因此,该工艺适用于丙硫菌唑的大规模工业化生产。
关键词 三唑硫酮 杀菌剂 丙硫菌唑
中图分类号:R914 文献标识码:A 文章编号:1007-0745(2020)03-0035-02
丙硫菌唑是拜耳公司开发的三唑硫酮类杀菌剂,它是世界上十大杀真菌剂之一。其作用机理是抑制真菌中的固醇。羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾醇的前体在位置14处为脱甲基,其为脱甲基抑制剂。[1]它主要用于预防和控制许多谷物疾病,例如小麦、谷物、低芥酸菜子、花生和豆类。它对几乎所有小麦疾病都有良好的控制效果,還可以抵抗油菜和花生的土壤传播疾病以及严重的叶子疾病。剂量通常为200g(ai)/hm2。其作用机理是抑制真菌的前体羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾醇的去甲基化,且毒性低,无致畸,诱变,对胚胎无毒,对人类和环境安全以及许多其他好处。它被认为是最有前途的三唑杀菌剂之一。保硫康唑不仅具有全身活性,而且还具有优异的保护,治疗和根除活性,并且明显具有增加产量的作用。与三唑类杀真菌剂相比,原硫代康唑具有更广的杀真菌活性。保硫康唑不是非常有毒,无致畸性,致突变性,对胚胎无毒,对人类和环境无害。它主要用于预防和控制谷物、小麦、豆类和其他农作物的许多疾病,并且几乎具有所有的小麦疾病。具有良好的防治效果,例如白粉病、枯萎病、叶斑、净斑、云纹等。
据文献[2]报道,丙硫菌唑的主流合成途径是基于乙酰丁内酯通过氯化,开环,闭环和随后的氯化反应得到化合物Ⅳ。使邻氯苄基氯与化合物IV反应以获得环氧化物,与水合肼进行肼解反应,然后闭环氧化以获得原硫代康唑。氧化反应的最后步骤已在文献中描述。
目前,主要方法是使用氯化铁(Ⅲ)水溶液进行氧化。马艺超等人在德国的拜耳公司专利中报告说,使用过量的氯化铁进行氧化。报道说,在等摩尔量的氯化铁和过氧化氢体系中,氧化需要乙酸乙酯萃取和后处理,产率为93%,徐宁报告说氯化铁的含量大约高出50%,产率为45%,王洪伟等人据报道,在甲基叔丁基醚体系中引入了空气,在没有催化剂的情况下进行氧化,收率约为80%。在上述方法中,氯化铁的量很大,因此产生了大量的铁盐废水,必须用过氧化氢将其回收。使用后,如果氯化铁的量少或不添加氯化铁,则会影响产品含量和外包,从而限制了大规模生产,过氧化氢或空气氧化的收率很低。在文献报道的基础上,已经尝试改进现有的使用甲醇作为溶剂的方法,该方法在催化量的三氯化铁(Ⅲ)的存在下使用氧气或空气作为氧化剂来合成原硫代康康唑。解决了几乎定量的反应。氯化铁的过量使用导致三废,难以回收和氧化产率低的问题。研究了催化剂用量,氧气浓度,反应温度和溶剂用量等因素对反应的影响。[3]
目前,已报道的丙硫菌唑原药的合成路线主要是以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料,经过氯化之后取代反应引入三氮唑环,然后与2-氯苄基氯化镁进行格氏反应得到羟基结构,之后再进行硫化取代,最终得到目标产物丙硫菌唑。由于现存的几种合成方法都用到了格氏试剂及格氏反应,在反应在工业生产中存在着较高的安全风险,且整体产率较低。[4]
为避免上述问题,本文对丙硫菌唑的合成工艺进行研究。实验表明:以化合物γ-丁内酯为起始原料,经过氯化醇解及关环等反应合成1-氯-1-甲酸甲酯环丙烷,再经过与邻氯苯乙酸甲酯合成1-(1-氯环丙基)-2-邻氯苯基乙酮,然后通过环氧化反应合成2-(1-氯环丙基)-2-邻氯苄基环氧乙烷,接着与水合肼反应合成了1-邻氯苯基-2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-肼基丙烷,然后与硫氰酸盐反应生成2-[2-(1-氯环丙基)-3-邻氯苄基-2-羟丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮,最后经过氧化可以得到丙硫菌唑。该方法避免了使用格氏试剂和格氏反应,提高了工业生产的安全性。
1 试剂与仪器
试剂:γ-丁内酯(98%,合肥天健化工有限公司),磺酰氯、四丁基溴化铵(99%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司),邻氯苯乙酸甲酯(98%,江苏常州后美化工厂),水合肼(99%,上海迈瑞尔化学技术有限公司)。
仪器:气相-质谱联用(Agilent8860/5977B),气相色谱仪(Agilent8860),高效液相色谱仪(岛津LC-16A),核磁共振仪(Bruker400MHz)。
2 实验方法与结果
2.1 1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷的合成
向装有温度计和机械搅拌的500mL四口瓶中加入γ-丁内酯120g(1.36mol),升温至120℃,开始缓慢通入氯气116g(1.63mol),NaOH溶液吸收尾气,通氯约6h,通氯完毕后,在120℃条件下继续搅拌1h。降温至25℃,加入200mL水洗涤,分出有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7,静置,分出下层有机相,用无水硫酸镁干燥,得到黄色油状物195g,产率90%。在0℃、N2保护条件下,向装有温度计的四口瓶中分别加入上述油状物195g(1.20mol)、甲醇300mL,然后缓慢滴加磺酰氯202g(1.50mol),滴加完毕后,回流6h。最后降温至0℃,加水淬灭,用二氯乙烷萃取(50mL×3),收集有机相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=6~7,分出有机相,干燥,蒸出溶剂,得到177g淡黄色油状液体,产率:95%。 在装有温度计的三口瓶中分别加入300mL水、68g(1.71mol)氢氧化钠、3g(9.30mmol)四丁基溴化铵,搅拌均匀,升温至70℃,缓慢加滴加上述黄色油状物177g(1.14mol),滴加完毕后,升温至80℃保温10min。反应结束,升温至100℃,蒸出产物,得到147g無色液体(1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷),收率为96%。
2.2 1-(1-氯环丙基)-2-邻氯苯基乙酮的合成
称取邻氯苯乙酸甲酯66g(0.36mol)、四氢呋喃80mL、氢化钠9g(0.37mol),搅拌溶解,氢化钠完全溶解后,滴加1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷50g(0.37mol),升温至回流,保温4h,气相跟踪,1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷转化率99%以上,降温至20℃,加入10%稀盐酸溶液60mL淬灭反应液,加入四丁基溴化铵3g(9.30mol),升温回流,保温5h,降至20℃,静置,分出有机相,水相用二氯乙烷萃取(50mL×2),合并有机相,脱去溶剂,得68g淡黄色液体[1-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮],收率为80%。
2.3 2-(1-氯环丙基)-2-邻氯苄基环氧乙烷的合成
向500mL的四口瓶中依次加入100g甲苯、30g二甲硫醚(0.50mol),升温至35℃,滴加硫酸二甲酯41g(0.33mol),滴加完成后,在35℃下搅拌4h。降温至10℃,加入65g1-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮(0.28mol),搅拌0.5h后,分批加入47g氢氧化钾(0.75mol),并在该温度下继续搅拌2h,然后加入80g水,搅拌,静置,分出下层水相,有机相用水洗涤,然后负压蒸除有机溶剂,得到64g黄色油状物[2-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苄基)环氧乙烷],收率为80%。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:7.0~7.5(4H,m),3.7(2H,s),3.4(2H,s),1.6(2H,m),1.2~1.4(2H,m)。
2.4 1-邻氯苯基-2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-肼基丙烷的合成
向500mL的四口瓶中依次加入甲醇150mL、2-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苄基)环氧乙烷50g(0.20mol),搅拌降温至20℃,加入20g碳酸钾(0.15mol),搅拌均匀,滴加23g水合肼(0.36mol),滴加完毕后,缓慢升温至70℃,保温4h。HPLC跟踪反应,原料转化率99%以上,降温至20℃,加入50mL水,负压脱去甲醇,然后加入200mL甲苯、100mL水,搅拌10min,静置,分出有机相,水相用甲苯萃取(50mL×2),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗涤1次,静置,分出有机相,负压脱溶,得到40g黄色油状物[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-肼基丙烷],收率为72%。
2.5 2-[2-(1-氯环丙基)-3-邻氯苄基-2-羟丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的合成
向500mL四口瓶中依次加入乙腈100mL、1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-肼基丙烷30g(0.12mol),降温至25℃,滴加甲醛9g(0.12mol),滴加完毕后,搅拌30min,加入硫氰化钠10g(0.13mol),搅拌10min,控温10℃以下,加入硫酸18g(98%,0.15mol),保温2h,HPLC跟踪至原料转化率99%以上,加入水60mL,升温至30℃,搅拌30min,减压抽滤。滤饼加入100mL水,搅拌30min,减压抽滤,得到38g灰白色固体2-[2-(1-氯环丙基)-3-邻氯苯基-2-羟丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮,收率为91%。
2.6 丙硫菌唑的合成
向500mL四口瓶中依次加入60g水、56g六水合三氯化铁(0.21mol),搅拌溶解,降温至50℃,加入38g的2-(2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苄基)-2-羟丙基)-1,2,4-三唑硫酮(0.11mol),在50℃下搅拌2h,HPLC跟踪至原料转化率99%以上,降温至10℃以下,减压抽滤,得到36g白色固体(丙硫菌唑),含量99.2%,收率95%。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:12.5(bs,1H),7.9(s,1H),7.5~7.6(m,1H),7.3~7.4(m,1H),7.2~7.3(m,2H),4.8(d,J=18.5Hz,1H),4.5(d,J=18.5Hz,1H),4.2(s,1H),3.6(d,J=17.5Hz,1H),3.2(d,J=17.5Hz,1H),0.9~1.0(m,1H),0.8~0.9(m,3H)。
3 结论
实验改进了丙硫菌唑的合成工艺,降低了生产中使用格氏试剂和格氏反应带来的风险,避免了苛刻的反应条件,提高了丙硫菌唑合成效率。因此,该工艺适用于丙硫菌唑的大规模工业化生产。
参考文献:
[1] 黄华树,柏亚罗.丙硫菌唑的全球市场与应用开发[J].现代农药,2017,16(06):45-51.
[2] 关爱莹,李林,刘长令.新型三唑硫酮类杀菌剂丙硫菌唑[J].农药,2003,42(09):42-43.
[3] 闫佳会.抗病品种与药剂防治对青海省小麦白粉病防控效果研究[J].大麦与谷类科学,2019,36(03):31-35.
[4] 范文忠,杨静,郑玉石. 不同复配杀菌剂对人参菌核病病菌的室内毒力及田间药效试验[J].农药,2019,58(04):296-299.
江苏剑牌农化股份有限公司 滨海分公司,江苏 盐城
关键词 三唑硫酮 杀菌剂 丙硫菌唑
中图分类号:R914 文献标识码:A 文章编号:1007-0745(2020)03-0035-02
丙硫菌唑是拜耳公司开发的三唑硫酮类杀菌剂,它是世界上十大杀真菌剂之一。其作用机理是抑制真菌中的固醇。羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾醇的前体在位置14处为脱甲基,其为脱甲基抑制剂。[1]它主要用于预防和控制许多谷物疾病,例如小麦、谷物、低芥酸菜子、花生和豆类。它对几乎所有小麦疾病都有良好的控制效果,還可以抵抗油菜和花生的土壤传播疾病以及严重的叶子疾病。剂量通常为200g(ai)/hm2。其作用机理是抑制真菌的前体羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾醇的去甲基化,且毒性低,无致畸,诱变,对胚胎无毒,对人类和环境安全以及许多其他好处。它被认为是最有前途的三唑杀菌剂之一。保硫康唑不仅具有全身活性,而且还具有优异的保护,治疗和根除活性,并且明显具有增加产量的作用。与三唑类杀真菌剂相比,原硫代康唑具有更广的杀真菌活性。保硫康唑不是非常有毒,无致畸性,致突变性,对胚胎无毒,对人类和环境无害。它主要用于预防和控制谷物、小麦、豆类和其他农作物的许多疾病,并且几乎具有所有的小麦疾病。具有良好的防治效果,例如白粉病、枯萎病、叶斑、净斑、云纹等。
据文献[2]报道,丙硫菌唑的主流合成途径是基于乙酰丁内酯通过氯化,开环,闭环和随后的氯化反应得到化合物Ⅳ。使邻氯苄基氯与化合物IV反应以获得环氧化物,与水合肼进行肼解反应,然后闭环氧化以获得原硫代康唑。氧化反应的最后步骤已在文献中描述。
目前,主要方法是使用氯化铁(Ⅲ)水溶液进行氧化。马艺超等人在德国的拜耳公司专利中报告说,使用过量的氯化铁进行氧化。报道说,在等摩尔量的氯化铁和过氧化氢体系中,氧化需要乙酸乙酯萃取和后处理,产率为93%,徐宁报告说氯化铁的含量大约高出50%,产率为45%,王洪伟等人据报道,在甲基叔丁基醚体系中引入了空气,在没有催化剂的情况下进行氧化,收率约为80%。在上述方法中,氯化铁的量很大,因此产生了大量的铁盐废水,必须用过氧化氢将其回收。使用后,如果氯化铁的量少或不添加氯化铁,则会影响产品含量和外包,从而限制了大规模生产,过氧化氢或空气氧化的收率很低。在文献报道的基础上,已经尝试改进现有的使用甲醇作为溶剂的方法,该方法在催化量的三氯化铁(Ⅲ)的存在下使用氧气或空气作为氧化剂来合成原硫代康康唑。解决了几乎定量的反应。氯化铁的过量使用导致三废,难以回收和氧化产率低的问题。研究了催化剂用量,氧气浓度,反应温度和溶剂用量等因素对反应的影响。[3]
目前,已报道的丙硫菌唑原药的合成路线主要是以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料,经过氯化之后取代反应引入三氮唑环,然后与2-氯苄基氯化镁进行格氏反应得到羟基结构,之后再进行硫化取代,最终得到目标产物丙硫菌唑。由于现存的几种合成方法都用到了格氏试剂及格氏反应,在反应在工业生产中存在着较高的安全风险,且整体产率较低。[4]
为避免上述问题,本文对丙硫菌唑的合成工艺进行研究。实验表明:以化合物γ-丁内酯为起始原料,经过氯化醇解及关环等反应合成1-氯-1-甲酸甲酯环丙烷,再经过与邻氯苯乙酸甲酯合成1-(1-氯环丙基)-2-邻氯苯基乙酮,然后通过环氧化反应合成2-(1-氯环丙基)-2-邻氯苄基环氧乙烷,接着与水合肼反应合成了1-邻氯苯基-2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-肼基丙烷,然后与硫氰酸盐反应生成2-[2-(1-氯环丙基)-3-邻氯苄基-2-羟丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮,最后经过氧化可以得到丙硫菌唑。该方法避免了使用格氏试剂和格氏反应,提高了工业生产的安全性。
1 试剂与仪器
试剂:γ-丁内酯(98%,合肥天健化工有限公司),磺酰氯、四丁基溴化铵(99%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司),邻氯苯乙酸甲酯(98%,江苏常州后美化工厂),水合肼(99%,上海迈瑞尔化学技术有限公司)。
仪器:气相-质谱联用(Agilent8860/5977B),气相色谱仪(Agilent8860),高效液相色谱仪(岛津LC-16A),核磁共振仪(Bruker400MHz)。
2 实验方法与结果
2.1 1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷的合成
向装有温度计和机械搅拌的500mL四口瓶中加入γ-丁内酯120g(1.36mol),升温至120℃,开始缓慢通入氯气116g(1.63mol),NaOH溶液吸收尾气,通氯约6h,通氯完毕后,在120℃条件下继续搅拌1h。降温至25℃,加入200mL水洗涤,分出有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7,静置,分出下层有机相,用无水硫酸镁干燥,得到黄色油状物195g,产率90%。在0℃、N2保护条件下,向装有温度计的四口瓶中分别加入上述油状物195g(1.20mol)、甲醇300mL,然后缓慢滴加磺酰氯202g(1.50mol),滴加完毕后,回流6h。最后降温至0℃,加水淬灭,用二氯乙烷萃取(50mL×3),收集有机相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=6~7,分出有机相,干燥,蒸出溶剂,得到177g淡黄色油状液体,产率:95%。 在装有温度计的三口瓶中分别加入300mL水、68g(1.71mol)氢氧化钠、3g(9.30mmol)四丁基溴化铵,搅拌均匀,升温至70℃,缓慢加滴加上述黄色油状物177g(1.14mol),滴加完毕后,升温至80℃保温10min。反应结束,升温至100℃,蒸出产物,得到147g無色液体(1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷),收率为96%。
2.2 1-(1-氯环丙基)-2-邻氯苯基乙酮的合成
称取邻氯苯乙酸甲酯66g(0.36mol)、四氢呋喃80mL、氢化钠9g(0.37mol),搅拌溶解,氢化钠完全溶解后,滴加1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷50g(0.37mol),升温至回流,保温4h,气相跟踪,1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷转化率99%以上,降温至20℃,加入10%稀盐酸溶液60mL淬灭反应液,加入四丁基溴化铵3g(9.30mol),升温回流,保温5h,降至20℃,静置,分出有机相,水相用二氯乙烷萃取(50mL×2),合并有机相,脱去溶剂,得68g淡黄色液体[1-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮],收率为80%。
2.3 2-(1-氯环丙基)-2-邻氯苄基环氧乙烷的合成
向500mL的四口瓶中依次加入100g甲苯、30g二甲硫醚(0.50mol),升温至35℃,滴加硫酸二甲酯41g(0.33mol),滴加完成后,在35℃下搅拌4h。降温至10℃,加入65g1-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮(0.28mol),搅拌0.5h后,分批加入47g氢氧化钾(0.75mol),并在该温度下继续搅拌2h,然后加入80g水,搅拌,静置,分出下层水相,有机相用水洗涤,然后负压蒸除有机溶剂,得到64g黄色油状物[2-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苄基)环氧乙烷],收率为80%。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:7.0~7.5(4H,m),3.7(2H,s),3.4(2H,s),1.6(2H,m),1.2~1.4(2H,m)。
2.4 1-邻氯苯基-2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-肼基丙烷的合成
向500mL的四口瓶中依次加入甲醇150mL、2-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苄基)环氧乙烷50g(0.20mol),搅拌降温至20℃,加入20g碳酸钾(0.15mol),搅拌均匀,滴加23g水合肼(0.36mol),滴加完毕后,缓慢升温至70℃,保温4h。HPLC跟踪反应,原料转化率99%以上,降温至20℃,加入50mL水,负压脱去甲醇,然后加入200mL甲苯、100mL水,搅拌10min,静置,分出有机相,水相用甲苯萃取(50mL×2),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗涤1次,静置,分出有机相,负压脱溶,得到40g黄色油状物[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-肼基丙烷],收率为72%。
2.5 2-[2-(1-氯环丙基)-3-邻氯苄基-2-羟丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的合成
向500mL四口瓶中依次加入乙腈100mL、1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-肼基丙烷30g(0.12mol),降温至25℃,滴加甲醛9g(0.12mol),滴加完毕后,搅拌30min,加入硫氰化钠10g(0.13mol),搅拌10min,控温10℃以下,加入硫酸18g(98%,0.15mol),保温2h,HPLC跟踪至原料转化率99%以上,加入水60mL,升温至30℃,搅拌30min,减压抽滤。滤饼加入100mL水,搅拌30min,减压抽滤,得到38g灰白色固体2-[2-(1-氯环丙基)-3-邻氯苯基-2-羟丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮,收率为91%。
2.6 丙硫菌唑的合成
向500mL四口瓶中依次加入60g水、56g六水合三氯化铁(0.21mol),搅拌溶解,降温至50℃,加入38g的2-(2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苄基)-2-羟丙基)-1,2,4-三唑硫酮(0.11mol),在50℃下搅拌2h,HPLC跟踪至原料转化率99%以上,降温至10℃以下,减压抽滤,得到36g白色固体(丙硫菌唑),含量99.2%,收率95%。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:12.5(bs,1H),7.9(s,1H),7.5~7.6(m,1H),7.3~7.4(m,1H),7.2~7.3(m,2H),4.8(d,J=18.5Hz,1H),4.5(d,J=18.5Hz,1H),4.2(s,1H),3.6(d,J=17.5Hz,1H),3.2(d,J=17.5Hz,1H),0.9~1.0(m,1H),0.8~0.9(m,3H)。
3 结论
实验改进了丙硫菌唑的合成工艺,降低了生产中使用格氏试剂和格氏反应带来的风险,避免了苛刻的反应条件,提高了丙硫菌唑合成效率。因此,该工艺适用于丙硫菌唑的大规模工业化生产。
参考文献:
[1] 黄华树,柏亚罗.丙硫菌唑的全球市场与应用开发[J].现代农药,2017,16(06):45-51.
[2] 关爱莹,李林,刘长令.新型三唑硫酮类杀菌剂丙硫菌唑[J].农药,2003,42(09):42-43.
[3] 闫佳会.抗病品种与药剂防治对青海省小麦白粉病防控效果研究[J].大麦与谷类科学,2019,36(03):31-35.
[4] 范文忠,杨静,郑玉石. 不同复配杀菌剂对人参菌核病病菌的室内毒力及田间药效试验[J].农药,2019,58(04):296-299.
江苏剑牌农化股份有限公司 滨海分公司,江苏 盐城