【摘 要】
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目的:研究Thr231磷酸化对于顺-反式tau异构体构象以及聚集行为的影响,探讨可能的在阿尔茨海默病和相关疾病中的毒性关联.方法:采用副本交换分子动力学模拟分析Tau蛋白226-246
【机 构】
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上海交通大学药学院,细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心,上海 200240;Basic Science Program, Leidos Biomedical Research, Inc., Fred
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目的:研究Thr231磷酸化对于顺-反式tau异构体构象以及聚集行为的影响,探讨可能的在阿尔茨海默病和相关疾病中的毒性关联.方法:采用副本交换分子动力学模拟分析Tau蛋白226-246多肽片段六聚体的相互作用和结构.采用NAMD和CHARMM36分子力场的隐式溶剂化GBIS模型.使用了温度分布从300K到450K的56个模拟副本,每个模拟副本的模拟时间为200 ns,总模拟时间为11200 ns.结果:天然态时Thr231-Pro232是顺式和反式Tau226-236六聚体的相互作用中心,尽管顺式和反式tau多肽六聚体中肽链间有着不同的主链相互作用.反式比顺式tau多肽更易形成主链间氢键,226VAVVR231T部分在顺反式tau中均有4-10％的β结构,而反式tau多肽β结构略多.虽然反式tau蛋白多肽比顺式更为伸展末端距较长,但顺式和反式Tau226-236六聚体具有类似的表面积和回转半径.Thr231磷酸化完全破坏了顺式tau中主链间的氢键和β结构,反式Tau226-236六聚体中主链间的氢键和β结构也随Thr231磷酸化而减少,但影响较小.磷酸化Thr231在顺-反式Tau226-236六聚体中都易与Arg230形成盐桥.Thr231磷酸化促使顺式Tau226-236六聚体中VAVV部分有较大的疏水暴露面积,而这一作用在反式Tau226-236六聚体中较小.结论:Thr231磷酸化对顺式和反式Tau226-236六聚体结构有不同的影响,但是缺乏清晰的局部结构区别.Thr231磷酸化后六聚体中VAVV部分疏水暴露面积的差异和顺反式Tau226-236末端距的明显差别需要在全长Tau蛋白单体和寡聚体中进一步研究.
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