【摘 要】
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目的 Ad-TD-nsIL12是基于人5型腺病毒改造构建的携带人白介素12基因(nsIL12)的新一代重组复制型溶瘤腺病毒.本研究选用对人5型腺病毒和人IL12反应近似于人体的叙利亚仓鼠作为模型,观察肌肉注射给以Ad-TD-nsIL12的急性毒性作用,评价其对人体的潜在毒性.方法 SPF级6～8周龄叙利亚仓鼠随机分为阴性对照组、Ad-TD-nsIL12低剂量组和Ad-TD-nsIL12高剂量组,每组10只,雌雄各半,低和高剂量组动物经肌肉注射剂量分别为1.53× 1011VP/只和7.64× 1011VP
【机 构】
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北京锤特生物科技有限公司,北京100176;北京昭衍新药研究中心股份有限公司,北京100176;北京航空航天大学生物与医学工程学院,北京100083
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目的 Ad-TD-nsIL12是基于人5型腺病毒改造构建的携带人白介素12基因(nsIL12)的新一代重组复制型溶瘤腺病毒.本研究选用对人5型腺病毒和人IL12反应近似于人体的叙利亚仓鼠作为模型,观察肌肉注射给以Ad-TD-nsIL12的急性毒性作用,评价其对人体的潜在毒性.方法 SPF级6～8周龄叙利亚仓鼠随机分为阴性对照组、Ad-TD-nsIL12低剂量组和Ad-TD-nsIL12高剂量组,每组10只,雌雄各半,低和高剂量组动物经肌肉注射剂量分别为1.53× 1011VP/只和7.64× 1011VP/只的Ad-TD-nsIL12,阴性对照组动物同样途径给以氯化钠注射液.观察动物给药后当天和2周内的表现,定时测量体重、摄食量和体温,2周观察期结束实施安乐死,取血测定血清各项生化指标,并进行系统大体解剖观察.结果 各组动物均未见死亡或濒死现象,也未观察到其他异常变化;在D1～D4,低和高剂量组动物呈现食量减少的变化,且有一定的剂量相关性;在D1和D2,雌性高剂量组动物的体温偏高.给药2周后(D15),与阴性对照组比较,雄性高剂量组的血清肌酸磷酸激酶活性水平(2140.6±786.9) U/L的升高,差异有统计学意义(P≤0.05);动物于D15实施安乐死后,经大体解剖观察各剂量组未见明显异常改变.结论 Ad-TD-nsIL12经肌肉注射单次给药的最大耐受剂量＞6.4×1012VP/kg,约为临床拟用剂量的1910倍,该剂量下未见叙利亚仓鼠死亡或较为严重地毒性表现.
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