【摘 要】
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目的探究左旋多巴(L-3,4-dihydroxyphenylalanine,L-DOPA)对多巴胺代谢关键基因单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO-B)转录的影响及其表观遗传学调控机制。方法以人神经母
【机 构】
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首都医科大学基础医学院神经生物学系教育部神经变性病重点实验室,北京脑重大疾病研究院,首都医科大学基础医学院生理学与病理生理学系教育部神经变性病重点实验室
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目的探究左旋多巴(L-3,4-dihydroxyphenylalanine,L-DOPA)对多巴胺代谢关键基因单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO-B)转录的影响及其表观遗传学调控机制。方法以人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞作为研究对象,应用基因组甲基化定量试剂盒检测L-DOPA对基因组甲基化的影响;采用半定量RT-PCR方法探究L-DOPA和DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-aza-2’-deoxycytidine,5-aza-d C)对MAO-B转录的影响;应用甲基化特异性PCR(methylation specific PCR,MSP)技术检测L-DOPA对MAO-B基因启动子区Cp G岛甲基化程度的影响。结果 1L-DOPA(2μmol/L和20μmol/L)和50μmol/L 5-aza-d C处理SH-SY5Y细胞24 h均会使其基因组甲基化降低。2L-DOPA(2μmol/L和20μmol/L)处理SH-SY5Y细胞24 h会使MAO-B mRNA下调,而多巴脱羧酶(DOPA-decarboxylase,DDC)和儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)转录无明显变化。3不同浓度5-aza-d C(0、50、100和150μmol/L)处理细胞24 h,MAO-B mRNA表达明显上调,DDC和COMT转录无明显变化,提示MAO-B可能受到DNA甲基化调控。4L-DOPA处理可使MAO-B基因启动子区Cp G岛甲基化升高,而5-aza-d C可使该区域Cp G岛甲基化降低,说明该区域甲基化受L-DOPA影响而升高,并可能是MAO-B基因转录活性下调的原因。结论 LDOPA可能对MAO-B基因的转录活性有抑制作用,且可能是通过L-DOPA诱导的高Cp G甲基化所导致,从表观遗传学(主要是DNA甲基化)对临床上L-DOPA治疗可能产生的多巴胺代谢紊乱及其不良反应做出了新的解释。
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