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[摘要] 目的 探讨高频振荡通气（HFOV）治疗新生儿肺出血（NPH）的安全性及疗效。 方法 回顾性分析我院收治的43例肺出血新生儿，根据使用通气方式不同，将病例分为HFOV组（观察组）24例和同步间歇指令通气组（SIMV组，对照组）19例，比较两组机械通气治疗后肺出血持续时间、氧合指数（OI值）和有创通气时间、气漏综合征、颅内出血、呼吸机相关性肺炎（VAP）发生率和病死率。 结果 机械通气治疗后，HFOV组上机后1、6、12、24、36、72 h OI值、肺出血持续时间、有创通气时间、VAP发生率、支气管肺发育不良（BPD）发生率和病死率低于SIMV组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组气漏综合征、颅内出血和消化道出血的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 HFOV能更好地改善肺出血患儿的氧合功能，降低并发症的发生率和病死率。
[关键词] 高频振荡通气；同步间歇指令通气；肺出血；新生儿
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）20-0046-03
[Abstract] Objective To investigate the safety and efficacy of high frequency oscillatory ventilation（HFOV） in the treatment of neonatal pulmonary hemorrhage （NPH）. Methods A total of 43 newborns with pulmonary hemorrhage were retrospectively analyzed. According to the different ventilation methods， the patients were divided into HFOV group （observation group） with 24 cases and synchronous intermittent mandatory ventilation group （SIMV group， control group） with 19 cases. The pulmonary hemorrhage duration， Oxygenation index（OI value）， invasive ventilation time， the incidences and mortalities of air leak syndrome， intracranial hemorrhage， ventilator-associated pneumonia（VAP） were compared between the two groups after mechanical ventilation treatment. Results The OI value at 1，6，12，24，36，72 h after mechanical ventilation treatment， the duration of pulmonary hemorrhage， invasive ventilation time， incidence rate of VAP， incidence rate of bronchopulmonary dysplasia（BPD） and mortality were significantly lower in the HFOV group than those in the SIMV group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups in the incidences of air leak syndrome， intracranial hemorrhage and gastrointestinal bleeding（P>0.05）. Conclusion HFOV can better improve the oxygenation function of children with pulmonary hemorrhage and reduce the incidence and mortality of complications.
[Key words] High frequency oscillatory ventilation； Synchronized intermittent mandatory ventilation； Pulmonary hemorrhage； Newborns
新生兒肺出血（neonatal pulmonary hemorrhage，NPH）是新生儿重症监护室的危重症之一，病情进展迅速，机械通气是治疗NPH的关键[1]。以往NPH的病死率为50%～81%，呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的发生率也较高[2]，同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）是常频通气的一种模式，常频机械通气等综合治疗措施提高了患儿的治愈率，但病死率仍高达53%[3]，远期并发症如BPD的发生率也居高不下[4]。回顾性分析发现我科高频振荡通气（hemorrhage frequency oscillatory ventilation，HFOV）治疗NPH取得了更好的效果，现报道如下。 1 资料与方法
1.1一般资料
选择2012年2月～2017年3月入住株洲市人民医院新生儿重症监护室的43例肺出血新生儿为研究对象，男27例，女16例，分为两组：HFOV组24例，SIMV组19例。两组患儿一般资料及原发病，比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
入选标准：①符合NPH诊断标准[5]：有导致肺出血的高危因素，臨床症状骤然加重，如反应差、面色青灰、呼吸困难突然加重或不规则，肺部突然出现密集湿啰音或较前突然增加，口鼻腔或气管插管内有血性液体涌出，胸部X线检查见肺部透亮度明显降低，出现斑片状密度增高影甚至“白肺”样改变；或B超检查[6]发现碎片征、肺实变伴支气管充气征、肺不张、胸腔积液及胸膜线异常等。②病例资料完整。
排除标准：严重的先天性心脏病、消化道出血，遗传代谢性疾病，气管插管损伤，住院时间<24 h 死亡或家长要求放弃治疗者，病例资料不全者和入院日龄>28 d者。
1.2 基础治疗
两组患儿均予保暖、呼吸道管理、心电监护和血糖监测，积极治疗原发病，抗休克维持器官有效的功能灌注，维持水电解质平衡，纠酸，防治感染和镇静，保证热卡等，一旦诊断肺出血，即予蛇毒血凝酶（国药准字H20041730，锦州奥鸿药业有限责任公司生产，规格：1 KU/支）0.5 KU气管内注入。
1.3 通气方案
两组患儿均经口气管插管，呼吸机为STEPHAN 3000，德国生产，有高频、间歇指令通气等多种模式。 HFOV初调参数：吸入氧浓度（FiO2）0.4～0.8，平均气道压（mean airway pressure，MAP）10～15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），频率9～15 Hz（1 Hz=60次/min），振荡压20～30 cm H2O，以看到胸廓明显振动为度。SIMV初调参数：FiO2 0.4～0.8，吸气峰压（PIP）20～28 cm H2O，呼气末正压（PEEP）5～7 cm H2O，呼吸频率（RR）35～45次/min，吸入气氧流量（FLOW）6～8 L/min，吸气时间（Ti）0.3～0.5 s，MAP 10～15 cm H2O。根据临床表现、血气分析调整呼吸机参数，维持经皮血氧饱和度（TcSO2）在88%～95%，血气pH值在7.40～7.50，PaO2在60～80 mmHg，PaCO2在35～55 mmHg之间，24 h气管内未见血性分泌物，临床症状逐渐好转，下调呼吸机参数后病情稳定，视为肺出血停止，准备撤机改为无创正压通气或直接鼻导管给氧。
1.4 观察指标
记录患儿生命体征，上机时刻，呼吸机参数，上机前及上机后1、6、12、24、36、72 h动脉血气分析值，计算 OI值（oxygenation index）[OI=MAP（cm H2O）×FiO2×100/PaO2]，有创通气时间，总用氧时间，并发症及转归情况等。
1.5 统计学方法
应用SPSS 16.0统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析或t检验；计数资料用率[n（%）]表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组存活患儿OI值比较
上机治疗24 h后，两组患儿各死亡3例，两组存活患儿各时间段OI值的比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2两组患儿病情转归、病死率及并发症的发生率比较
两组患儿肺出血持续时间、有创通气时间、VAP发生率、支气管肺发育不良（BPD）发生率和病死率低于SIMV组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组气漏综合征、颅内出血和消化道出血的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
NPH的发生率占活产婴儿的0.1%～1.2%，如果存在高危因素，发病率达5%[7]。临床诊断NPH，主要依据临床表现、胸部X线检查和（或）B超检查，早期诊断很困难，容易发生漏诊、误诊，且病死率很高，需严密监测病情变化，尽早发现NPH；救治方面，除了积极治疗原发病如合理使用肺表面活性物质[8]、蛇毒血凝酶[9]、纠正凝血因子缺乏[10]、复温、改善微循环等综合措施外，选择合适的机械通气方式尤为重要[11]。
近年来，国内应用HFOV模式救治NPH，病死率明显下降，提示该方法是安全的[12]，国外也有相关报道[13]。本研究显示HFOV组的肺出血持续时间比SIMV组短，VAP、BPD的发生率低于SIMV组，差异有统计学意义；两组并发症如气漏综合征、颅内出血和消化道出血的发生率，差异无统计学意义。这些均提示应用HFOV模式比SIMV模式能在更短时间内达到止血目的，并且减少了并发症的发生。考虑原因为HFOV潮气量小，通气频率极快，形成的平均气道压稳定，避免了由于压力变化使肺泡反复扩张和萎陷产生的机械损伤，形成VAP及BPD诱因减少了，还起到了压迫止血的目的，有助于止血；动物实验表明[14]HFOV产生的MAP较SIMV高，但在下气道远端形成的压力较SIMV低，由HFOV产生的肺损伤较SIMV少，且不增加气漏风险。
HFOV产生的振荡气流可促进呼吸道纤毛的摆动，降低呼吸道粘液层的粘附，促进气道内血性分泌物的排出，保证气道通畅；适当的呼吸机参数可扩张肺泡，使肺的通气/血流比值趋向正常，减少无效死腔，维持功能残气量，从而改善气道通气和肺的换气功能，迅速主动地排出体内过多的CO2，增加肺毛细血管内血氧含量，升高动脉血PaO2，使OI值下降更明显[15]。本研究中两组患儿OI值在上机后1、6、12、24、36、72 h均有明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义，并且HFOV较SIMV更快达到预计值，与文献[16]报道一致；HFOV组有创通气时间、总用氧时间明显较SIMV组少，差异有统计学意义。这些均提示HFOV能更好地改善肺的氧和功能。 综上所述，正确使用HFOV模式是治疗NPH的关键措施，未发现增加不良反应的发生率。本研究样本量有限，还未观察到更多的远期预后，如神经感觉障碍、认知障碍等，期盼更多的临床研究。
[参考文献]
[1] 中华医学会儿科分会新生儿学组. 新生儿肺出血的诊断与治疗方案[J]. 中華儿科杂志，2001，39（4）：248.
[2] Dufourq N，Thomson M，Adhikari M，et al. Massive pulmonary hemorrhage as a cause of death in the neonate：A retrospective review[J]. S Afr Med J，2004，94（4）：299-302.
[3] 陈丹，黄西林，李小萍，等. 高频振荡通气治疗新生儿肺出血的临床研究[J]. 临床儿科杂志，2011，29（3）：212-215.
[4] Zahr RA，Ashfaq A，Marron-Corwin M. Neonatal pulmonary hemorrhage[J]. Neoreviews，2012，13（5）：302-306.
[5] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕. 实用新生儿学[M]. 第4版. 北京：人民卫生出版社，2011：408-410.
[6] 刘敬，付薇，陈水文，等. 新生儿肺出血的超声诊断[J]. 中华儿科杂志，2017，55（1）：46-49.
[7] Berger TM，Allred EN，Van Marter LJ. Antecedents of clinically significant pulmonary hemorrhage among newborn infants[J]. J Perinatol，2000，20（5）：295-300.
[8] 林新祝，赖基栋，吕梅，等. 高频震荡通气联合肺表面活性物质治疗新生儿肺出血的疗效观察[J]. 中国当代儿科杂志，2015，17（4）：345-349.
[9] 蔡凯乾，程光清. 高频震荡通气联合蛇毒血凝酶治疗新生儿肺出血的疗效[J]. 临床肺科杂志，2015，24（8）：1478-1480.
[10] 范燕舟，刘玲，彭磊，等. 婴儿维生素K缺乏性出血症临床特征分析[J]. 医学临床研究，2014，31（11）：2171-2173.
[11] Cools F，Askie LM，Offringa M，et al. Elective high-frequency oscillatory versus conventional ventilation in preterm infants：A systematic review and meta-analysis of individual patients’ data[J]. Lancet，2010，375（9731）：2082-2091.
[12] 李晓艳，宫红梅，王丹，等. 高频震荡通气叠加常频通气治疗新生儿肺出血的疗效分析[J]. 中国继续医学教育，2015，7（14）：86-87.
[13] Soll RF. The clinical impact of high frequency ventilation：Review of the Cochrane meta analyses[J]. J Perinatol，2006，26（Supple 1）：S38-S42.
[14] Jackson JC，Truog WE，Standaert TA，et al. Effect of high-frequency ventilation on the development of alveolar edema in premature monkeys at risk for hyaline membrane disease[J]. Am Rev Respire Dis，1991，143（4 pt 1）：865-871.
[15] 范燕舟，李继红，刘玲. 经鼻无创同步间歇指令通气在早产儿呼吸窘迫综合征初始治疗中的应用分析[J]. 中国现代医生，2015，53（9）：8-11.
[16] Haas CF，Bauser KA. Advanced ventilator modes and techniques[J].Crit Care Nurs Q，2012，35（2）：27-38.
（收稿日期：2017-04-11）
[关键词] 高频振荡通气；同步间歇指令通气；肺出血；新生儿
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）20-0046-03
[Abstract] Objective To investigate the safety and efficacy of high frequency oscillatory ventilation（HFOV） in the treatment of neonatal pulmonary hemorrhage （NPH）. Methods A total of 43 newborns with pulmonary hemorrhage were retrospectively analyzed. According to the different ventilation methods， the patients were divided into HFOV group （observation group） with 24 cases and synchronous intermittent mandatory ventilation group （SIMV group， control group） with 19 cases. The pulmonary hemorrhage duration， Oxygenation index（OI value）， invasive ventilation time， the incidences and mortalities of air leak syndrome， intracranial hemorrhage， ventilator-associated pneumonia（VAP） were compared between the two groups after mechanical ventilation treatment. Results The OI value at 1，6，12，24，36，72 h after mechanical ventilation treatment， the duration of pulmonary hemorrhage， invasive ventilation time， incidence rate of VAP， incidence rate of bronchopulmonary dysplasia（BPD） and mortality were significantly lower in the HFOV group than those in the SIMV group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups in the incidences of air leak syndrome， intracranial hemorrhage and gastrointestinal bleeding（P>0.05）. Conclusion HFOV can better improve the oxygenation function of children with pulmonary hemorrhage and reduce the incidence and mortality of complications.
[Key words] High frequency oscillatory ventilation； Synchronized intermittent mandatory ventilation； Pulmonary hemorrhage； Newborns
新生兒肺出血（neonatal pulmonary hemorrhage，NPH）是新生儿重症监护室的危重症之一，病情进展迅速，机械通气是治疗NPH的关键[1]。以往NPH的病死率为50%～81%，呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的发生率也较高[2]，同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）是常频通气的一种模式，常频机械通气等综合治疗措施提高了患儿的治愈率，但病死率仍高达53%[3]，远期并发症如BPD的发生率也居高不下[4]。回顾性分析发现我科高频振荡通气（hemorrhage frequency oscillatory ventilation，HFOV）治疗NPH取得了更好的效果，现报道如下。 1 资料与方法
1.1一般资料
选择2012年2月～2017年3月入住株洲市人民医院新生儿重症监护室的43例肺出血新生儿为研究对象，男27例，女16例，分为两组：HFOV组24例，SIMV组19例。两组患儿一般资料及原发病，比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
入选标准：①符合NPH诊断标准[5]：有导致肺出血的高危因素，臨床症状骤然加重，如反应差、面色青灰、呼吸困难突然加重或不规则，肺部突然出现密集湿啰音或较前突然增加，口鼻腔或气管插管内有血性液体涌出，胸部X线检查见肺部透亮度明显降低，出现斑片状密度增高影甚至“白肺”样改变；或B超检查[6]发现碎片征、肺实变伴支气管充气征、肺不张、胸腔积液及胸膜线异常等。②病例资料完整。
排除标准：严重的先天性心脏病、消化道出血，遗传代谢性疾病，气管插管损伤，住院时间<24 h 死亡或家长要求放弃治疗者，病例资料不全者和入院日龄>28 d者。
1.2 基础治疗
两组患儿均予保暖、呼吸道管理、心电监护和血糖监测，积极治疗原发病，抗休克维持器官有效的功能灌注，维持水电解质平衡，纠酸，防治感染和镇静，保证热卡等，一旦诊断肺出血，即予蛇毒血凝酶（国药准字H20041730，锦州奥鸿药业有限责任公司生产，规格：1 KU/支）0.5 KU气管内注入。
1.3 通气方案
两组患儿均经口气管插管，呼吸机为STEPHAN 3000，德国生产，有高频、间歇指令通气等多种模式。 HFOV初调参数：吸入氧浓度（FiO2）0.4～0.8，平均气道压（mean airway pressure，MAP）10～15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），频率9～15 Hz（1 Hz=60次/min），振荡压20～30 cm H2O，以看到胸廓明显振动为度。SIMV初调参数：FiO2 0.4～0.8，吸气峰压（PIP）20～28 cm H2O，呼气末正压（PEEP）5～7 cm H2O，呼吸频率（RR）35～45次/min，吸入气氧流量（FLOW）6～8 L/min，吸气时间（Ti）0.3～0.5 s，MAP 10～15 cm H2O。根据临床表现、血气分析调整呼吸机参数，维持经皮血氧饱和度（TcSO2）在88%～95%，血气pH值在7.40～7.50，PaO2在60～80 mmHg，PaCO2在35～55 mmHg之间，24 h气管内未见血性分泌物，临床症状逐渐好转，下调呼吸机参数后病情稳定，视为肺出血停止，准备撤机改为无创正压通气或直接鼻导管给氧。
1.4 观察指标
记录患儿生命体征，上机时刻，呼吸机参数，上机前及上机后1、6、12、24、36、72 h动脉血气分析值，计算 OI值（oxygenation index）[OI=MAP（cm H2O）×FiO2×100/PaO2]，有创通气时间，总用氧时间，并发症及转归情况等。
1.5 统计学方法
应用SPSS 16.0统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析或t检验；计数资料用率[n（%）]表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组存活患儿OI值比较
上机治疗24 h后，两组患儿各死亡3例，两组存活患儿各时间段OI值的比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2两组患儿病情转归、病死率及并发症的发生率比较
两组患儿肺出血持续时间、有创通气时间、VAP发生率、支气管肺发育不良（BPD）发生率和病死率低于SIMV组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组气漏综合征、颅内出血和消化道出血的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
NPH的发生率占活产婴儿的0.1%～1.2%，如果存在高危因素，发病率达5%[7]。临床诊断NPH，主要依据临床表现、胸部X线检查和（或）B超检查，早期诊断很困难，容易发生漏诊、误诊，且病死率很高，需严密监测病情变化，尽早发现NPH；救治方面，除了积极治疗原发病如合理使用肺表面活性物质[8]、蛇毒血凝酶[9]、纠正凝血因子缺乏[10]、复温、改善微循环等综合措施外，选择合适的机械通气方式尤为重要[11]。
近年来，国内应用HFOV模式救治NPH，病死率明显下降，提示该方法是安全的[12]，国外也有相关报道[13]。本研究显示HFOV组的肺出血持续时间比SIMV组短，VAP、BPD的发生率低于SIMV组，差异有统计学意义；两组并发症如气漏综合征、颅内出血和消化道出血的发生率，差异无统计学意义。这些均提示应用HFOV模式比SIMV模式能在更短时间内达到止血目的，并且减少了并发症的发生。考虑原因为HFOV潮气量小，通气频率极快，形成的平均气道压稳定，避免了由于压力变化使肺泡反复扩张和萎陷产生的机械损伤，形成VAP及BPD诱因减少了，还起到了压迫止血的目的，有助于止血；动物实验表明[14]HFOV产生的MAP较SIMV高，但在下气道远端形成的压力较SIMV低，由HFOV产生的肺损伤较SIMV少，且不增加气漏风险。
HFOV产生的振荡气流可促进呼吸道纤毛的摆动，降低呼吸道粘液层的粘附，促进气道内血性分泌物的排出，保证气道通畅；适当的呼吸机参数可扩张肺泡，使肺的通气/血流比值趋向正常，减少无效死腔，维持功能残气量，从而改善气道通气和肺的换气功能，迅速主动地排出体内过多的CO2，增加肺毛细血管内血氧含量，升高动脉血PaO2，使OI值下降更明显[15]。本研究中两组患儿OI值在上机后1、6、12、24、36、72 h均有明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义，并且HFOV较SIMV更快达到预计值，与文献[16]报道一致；HFOV组有创通气时间、总用氧时间明显较SIMV组少，差异有统计学意义。这些均提示HFOV能更好地改善肺的氧和功能。 综上所述，正确使用HFOV模式是治疗NPH的关键措施，未发现增加不良反应的发生率。本研究样本量有限，还未观察到更多的远期预后，如神经感觉障碍、认知障碍等，期盼更多的临床研究。
[参考文献]
[1] 中华医学会儿科分会新生儿学组. 新生儿肺出血的诊断与治疗方案[J]. 中華儿科杂志，2001，39（4）：248.
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[3] 陈丹，黄西林，李小萍，等. 高频振荡通气治疗新生儿肺出血的临床研究[J]. 临床儿科杂志，2011，29（3）：212-215.
[4] Zahr RA，Ashfaq A，Marron-Corwin M. Neonatal pulmonary hemorrhage[J]. Neoreviews，2012，13（5）：302-306.
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[7] Berger TM，Allred EN，Van Marter LJ. Antecedents of clinically significant pulmonary hemorrhage among newborn infants[J]. J Perinatol，2000，20（5）：295-300.
[8] 林新祝，赖基栋，吕梅，等. 高频震荡通气联合肺表面活性物质治疗新生儿肺出血的疗效观察[J]. 中国当代儿科杂志，2015，17（4）：345-349.
[9] 蔡凯乾，程光清. 高频震荡通气联合蛇毒血凝酶治疗新生儿肺出血的疗效[J]. 临床肺科杂志，2015，24（8）：1478-1480.
[10] 范燕舟，刘玲，彭磊，等. 婴儿维生素K缺乏性出血症临床特征分析[J]. 医学临床研究，2014，31（11）：2171-2173.
[11] Cools F，Askie LM，Offringa M，et al. Elective high-frequency oscillatory versus conventional ventilation in preterm infants：A systematic review and meta-analysis of individual patients’ data[J]. Lancet，2010，375（9731）：2082-2091.
[12] 李晓艳，宫红梅，王丹，等. 高频震荡通气叠加常频通气治疗新生儿肺出血的疗效分析[J]. 中国继续医学教育，2015，7（14）：86-87.
[13] Soll RF. The clinical impact of high frequency ventilation：Review of the Cochrane meta analyses[J]. J Perinatol，2006，26（Supple 1）：S38-S42.
[14] Jackson JC，Truog WE，Standaert TA，et al. Effect of high-frequency ventilation on the development of alveolar edema in premature monkeys at risk for hyaline membrane disease[J]. Am Rev Respire Dis，1991，143（4 pt 1）：865-871.
[15] 范燕舟，李继红，刘玲. 经鼻无创同步间歇指令通气在早产儿呼吸窘迫综合征初始治疗中的应用分析[J]. 中国现代医生，2015，53（9）：8-11.
[16] Haas CF，Bauser KA. Advanced ventilator modes and techniques[J].Crit Care Nurs Q，2012，35（2）：27-38.
（收稿日期：2017-04-11）