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摘 要：对植物甾醇与心血管疾病关系的研究进展及其应用现状进行综述，以期为植物甾醇对心血管疾病的防治提供科学依据。
关键词：植物甾醇;心血管疾病;胆固醇
心血管疾病是已经严重危害人类健康的慢性病[1-2]，大力发展降低心血管疾病的功能性食品对人体健康非常必要。研究表明，植物甾醇具有降低胆固醇的效应[3]，然而，对于植物甾醇对心血管疾病的作用尚不完全一致。植物甾醇种类繁多，目前已经鉴定出40余种，而其衍生物高达250余种，主要由β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇及菜籽甾醇等组成，以β-谷甾醇为主，占总植物甾醇含量60%～90%[4]。植物甾醇不能被人和动物通过内源性途径合成，仅能通过饮食摄入。人类日常饮食摄入的植物甾醇约为150～400 mg/d，素食主义者可高达600 mg/d[5]。据估计，我国居民膳食中植物甾醇平均摄入量为200～400 mg/d[6]。本文综述植物甾醇对心血管疾病的研究进展，以期为植物甾醇的开发提供科学依据。
1 植物甾醇影响低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的代谢
在我国南方高脂人群中，植物甾醇干预3个月后，低剂量（1.04 g/d）、中剂量（1.56 g/d）、高剂量（2.08 g/d）组能分别降低LDL-C水平3.7%、35.2%、22.1%，差异具有统计学意义（P < 0.05）[7-8]。系统综述显示，每天1.5～3 g植物甾醇/甾烷醇可以使LDL-C降低7.5%～12%。LDL-C升高被公认为心血管疾病的危险因素之一，进餐的时机可能影响植物甾醇/甾烷醇发挥降低LDL-C功效的关键因素。与主食一同食用尤其是早餐，可降低LDL-C达到最佳水平[9]。此外，最近的一项研究进一步证实，每天2 g植物甾醇可以起到降低糖尿病患者的甘油三酯（TAG）和LDL-C水平[10]。一项纳入124项研究的RCT Meta分析结果表明，每天植物甾醇0.6～3.3 g可以使LDL-C降低6%～12% [11]。食物形式对于植物甾醇降低胆固醇作用可能存在差异。蛋黄酱、色拉调味品、豆制品、谷物、烘焙产品、橙汁和植物油等食物中添加植物甾醇均具有降低胆固醇的作用。基于两项荟萃分析的证据，植物甾醇降低胆固醇作用在所有食品形式中均有效，而脂肪类食品和低脂或非脂肪类食品在降低LDL-C的功效方面没有明显差异[12-13]。蛋黄酱和色拉调味品中的植物甾醇具有与乳制品相似的LDL-C降低效果，效果大小为-0.32～-0.34 mmol/L[95% CI：-0.25～-0.40 mmol/L][12]。与低脂或脱脂食品相比，以脂肪为基底的食品的剂量反应曲线没有差异[13]。尽管如此，在两项荟萃分析中发现，相对于牛奶和果汁等液体食品，固体食品如涂抹食品和人造黄油等主要以脂肪为主的食品其降低胆固醇的功效更高[9，13]。然而，在一项41名双盲随机安慰剂对照交叉研究中发现，植物甾醇胶囊组（2.0 g/d）和安慰剂组干预4周总胆固醇（TC）或LDL-C无显著差异[0.0 mmol/L（95% CI：-0.3～0.2），P = 0.74和-0.1 mmol/L （95% CI：-0.3 ～ 0.1），P = 0.32][6]。因此，植物甾醇的存在形式对于调节血脂异常可能具有重要意义，更多研究需要进一步探讨不同形式植物甾醇对胆固醇代谢的影响及其机制。此外，植物甾醇除了本身具有降低血脂作用，还可能与降脂药物发挥协同作用。一项纳入8篇研究（306人）的Meta分析表明，与单独使用他汀类药物相比，合用植物甾醇总胆固醇（TC）下降14.01 mg/dL（95% CI，-18.66～-9.37）、LDL-C下降13.26 mg/dL（95% CI，-17.34～-9.18），降低血脂效果比单纯增加他汀类药物剂量更有效，且减少他汀类药物的剂量和不良反应[14]。
2 植物甾醇降低血清甘油三酯（TAG）
研究表明，除了降低血清LDL-C水平外，每天植物甾醇和甾烷醇2 g可降低血清TAG水平，特别是在患有代谢综合征的受试者中以血清TAG浓度升高为特征[15]。然而，调整混杂因素如高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）后，空腹TAG水平与心血管疾病风险之间的关系非常微弱[16]。人类多数处于进食状态，因此非空腹TAG水平与心血管疾病之间关系可能更为相关。确实，越来越多的证据表明餐后TAG代謝是重要的心血管危险因素[17]。在我国男性（BMI ≥ 23.5 kg/m2）人群中，植物甾醇伴步行能降低餐后TAG水平。在高脂血症患者人群中，将植物甾醇（1.7 g/d，连续4 w）与鱼油合用比单独使用鱼油可减少餐后TAG的作用[18]。一项随机对照试验（RCT）Meta分析纳入12项研究935名高胆固醇血症受试者，每天1.6～2.5 g植物甾醇摄入可以使血清TAG降低6.0%（95% CI：-10.7～-1.2）或0.12 mmol/L（95% CI：-0.20～-0.04）[19]。更多研究需要探索植物甾醇摄入对非空腹TAG的影响。
3 植物甾醇抑制载脂蛋白分泌及肠道微粒体TAG转移蛋白的mRNA表达
一项RCT Meta分析纳入37项研究，结果表明，植物甾醇补充或富含植物甾醇食物会增加Apo-AI和Apo-CI水平以及降低Apo-B、Apo-B/Apo-AI和Apo-E水平，从而起到改善动脉粥样硬化作用。Apo-B比非HDL-C和LDL-C更能预测心血管疾病风险，Apo-B/Apo-AI比非HDL-C/HDL-C和TC/HDL-C更能预测心血管疾病风险[7]。Apo-B的表达受多种因素的影响，其表达异常可以导致小肠脂代谢的异常，进而促进肥胖和心血管疾病等疾病。研究表明，植物甾醇会影响肝脏和肠细胞中载脂蛋白Apo-B 100和Apo-B 48的分泌。此外，植物甾醇补充能够降低肠道微粒体TAG转移蛋白的mRNA表达[20]，进而可能降低心血管疾病的发生。目前关于植物甾醇对于载脂蛋白的研究相对较少，植物甾醇补充对载脂蛋白的有益调节作用机制尚不完全明确，更多研究需要进行确切的机制探讨。 4 植物甾醇對心血管疾病的流行病学研究
欧洲癌症和营养学前瞻性调查（EPIC）研究结果表明，血浆植物甾醇水平与较低的冠心病风险相关（OR = 0.59，95% CI，0.36 ～ 0.97），而植物甾醇摄入量高的人群其心脏代谢风险较低[21]。同样地，另外一项研究也表明，在中年男性人群中高血清植物甾醇水平与心血管疾病死亡率也呈负相关[22]，然而，一些研究出现不一致的研究结果。在德国路德维希港风险与心血管健康研究（LURIC）表明，血清植物甾醇可以增加心血管疾病的死亡率[23-24]。Genser等[25]的荟萃分析基于17项研究涉及11 182名研究者结果表明，血清植物甾醇的浓度与心血管疾病之间无关。研究结果的差异可能由于研究类型不同、研究人群、摄入量以及混杂因素等因素不同。另一种可能性是，仅血清植物甾醇浓度增加不会增加心血管疾病的风险，而仅仅是胆固醇吸收的标志[25]。目前，尚未在随机临床试验中研究富含植物甾醇的食物摄入与心血管疾病风险之间的直接关系。据估计，有必要对至少33 000名个体进行大约10年的随访，以正确评估植物甾醇对心血管疾病终点的影响[26]。因此，未来需要大量的人群试验研究膳食植物甾醇摄入以及血清植物甾醇对心血管疾病的关系。
5 结论
LDL-C和TAG水平的升高被认为是心血管疾病的重要危险因素之一。植物甾醇对心血管疾病的保护作用主要体现在可能降低LDL-C、TAG以及影响载脂蛋白的表达等作用。对于血脂紊乱的人群，可适当添加植物甾醇/甾烷醇的食品和膳食补充剂增加摄入量。然而长期膳食补充植物甾醇/甾烷醇对于心血管疾病的直接证据相对较少，而且植物甾醇的存在形式（固态、液态以及胶囊形式等）、进食时间等因素均会影响改善血脂异常的效果。因此，未来更多的研究需要明确长期膳食补充植物甾醇对心血管疾病的影响以及了解植物甾醇的生物学活性，从细胞和分子水平研究植物甾醇对心血管疾病的作用机制，为心血管疾病的防控与靶向治疗提供科学依据。◇
参考文献
[1]惠岗，宋丹丹，齐超，等.单基因多态性在心血管疾病诊断中的应用[J].中国实验诊断学，2018，22（3）：543-546.
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[3]Plat J，Baumgartner S，Mensink R.Mechanisms underlying the health benefits of plant sterol and stanol ester consumption[J].J AOAC Int，2015，98（3）：697-700.
[4]陈志飞，高芃，徐海滨.植物甾醇影响胆固醇代谢机制的研究进展[J].国外医学（卫生学分册），2008（6）：360-363.
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[9]Trautwein E，et al.LDL-cholesterol lowering of plant sterols and stanols-which factors influence their efficacy[J].Nutrients，2018，10（9）：1262.
[10]Trautwein E，Koppenol W，De Jong A，et al.Plant sterols lower LDL-cholesterol and triglycerides in dyslipidemic individuals with or at risk of developing type 2 diabetes;a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].Nutr Diabetes，2018，8（1）：30.
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[12]Abumweis S，Barake R，Jones P.Plant sterols/stanols as cholesterol lowering agents：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Food Nutr Res，2008，52（1）. [13]Demonty I，Ras R，Van Der Knaap H，et al.Continuous dose-response relationship of the LDL-cholesterol-lowering effect of phytosterol intake[J].J Nutr，2009，139（2）：271-284.
[14]Scholle J，Baker W，Talati R，et al.The effect of adding plant sterols or stanols to statin therapy in hypercholesterolemic patients：systematic review and meta-analysis[J].J Am Coll Nutr，2009，28（5）：517-524.
[15]Plat J，Brufau G，Dallinga-Thie G，et al.A plant stanol yogurt drink alone or combined with a low-dose statin lowers serum triacylglycerol and non-HDL cholesterol in metabolic syndrome patients[J].J Nutr，2009，139（6）：1143-1149.
[16]Hegele R，Ginsberg H，Chapman M，et al.The polygenic nature of hypertriglyceridaemia：implications for definition，diagnosis，and management[J].The Lancet Diabetes & Endocrinology，2014，2（8）：655-666.
[17]Bhatt D，et al.Risk of fasting and non-fasting hypertriglyceridemia in coronary vascular disease and pancreatitis[M].South Dartmouth （MA），2000.
[18]Lye Ct，Mukherjee S，Burns S.Combining plant sterols with walking lowers postprandial triacylglycerol more than walking only in chinese men with elevated body mass index[J].International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism，2019，29（6）：576-582.
[19]Demonty I，Ras R，Van H，et al.The effect of plant sterols on serum triglyceride concentrations is dependent on baseline concentrations：a pooled analysis of 12 randomised controlled trials[J].Eur J Nutr，2013，52（1）：153-160.
[20]Dumolt J，Rideout T.The lipid-lowering effects and associated mechanisms of dietary phytosterol supplementation[J].Curr Pharm Des，2017，23（34）：5077-5085.
[21]Escurriol V，et al.Phytosterol plasma concentrations and coronary heart disease in the prospective Spanish EPIC cohort[J].J Lipid Res，2010，51（3）：618-624.
[22]Strandberg T，et al.Serum plant and other noncholesterol sterols，cholesterol metabolism and 22-year mortality among middle-aged men[J].Atherosclerosis，2010，210（1）：282-287.
[23]Silbernagel G，et al.The relationships of cholesterol metabolism and plasma plant sterols with the severity of coronary artery disease[J].J Lipid Res，2009，50（2）：334-341.
[24]Silbernagel G，et al.The associations of cholesterol metabolism and plasma plant sterols with all-cause and cardiovascular mortality[J].J Lipid Res，2010，51（8）：2384-2393.
[25]Cabral C，Klein M.Phytosterols in the treatment of hypercholesterolemia and prevention of cardiovascular diseases[J].Arq Bras Cardiol，2017，109（5）：475-482.
[26]Silbernagel G，Baumgartner I，Marz W.Cardiovascular sa-fety of plant sterol and stanol consumption[J].J AOAC Int，2015，98（3）：739-741.
[27]王學敏，何梅，高丽芳，等.两种不同植物甾醇酯降血脂效果的比较研究[J].中国食物与营养，2020，26（2）：58-61.
[28]常翠青.植物甾醇与心血管疾病的研究进展和应用现状[J].中国食物与营养，2016，22（6）：76-80.
Research Advancement on The Relationship Between Phytosterol and Cardiovascular Disease
GUO Pan-pan，HAN Ting
（Department of Clinical Nutrition，Tongji University School of Medicine Affiliated Tenth People’s Hospital / Shanghai Clinical Nutrition Quality Control Center，Shanghai 200072，China）
Abstract：The paper reviewed the research progress and application status of phytosterols on CVD to provide scientific reference for the prevention and treatment of phytosterols on CVD.
Keywords：phytosterol;cardiovascular disease;cholesterol
关键词：植物甾醇;心血管疾病;胆固醇
心血管疾病是已经严重危害人类健康的慢性病[1-2]，大力发展降低心血管疾病的功能性食品对人体健康非常必要。研究表明，植物甾醇具有降低胆固醇的效应[3]，然而，对于植物甾醇对心血管疾病的作用尚不完全一致。植物甾醇种类繁多，目前已经鉴定出40余种，而其衍生物高达250余种，主要由β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇及菜籽甾醇等组成，以β-谷甾醇为主，占总植物甾醇含量60%～90%[4]。植物甾醇不能被人和动物通过内源性途径合成，仅能通过饮食摄入。人类日常饮食摄入的植物甾醇约为150～400 mg/d，素食主义者可高达600 mg/d[5]。据估计，我国居民膳食中植物甾醇平均摄入量为200～400 mg/d[6]。本文综述植物甾醇对心血管疾病的研究进展，以期为植物甾醇的开发提供科学依据。
1 植物甾醇影响低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的代谢
在我国南方高脂人群中，植物甾醇干预3个月后，低剂量（1.04 g/d）、中剂量（1.56 g/d）、高剂量（2.08 g/d）组能分别降低LDL-C水平3.7%、35.2%、22.1%，差异具有统计学意义（P < 0.05）[7-8]。系统综述显示，每天1.5～3 g植物甾醇/甾烷醇可以使LDL-C降低7.5%～12%。LDL-C升高被公认为心血管疾病的危险因素之一，进餐的时机可能影响植物甾醇/甾烷醇发挥降低LDL-C功效的关键因素。与主食一同食用尤其是早餐，可降低LDL-C达到最佳水平[9]。此外，最近的一项研究进一步证实，每天2 g植物甾醇可以起到降低糖尿病患者的甘油三酯（TAG）和LDL-C水平[10]。一项纳入124项研究的RCT Meta分析结果表明，每天植物甾醇0.6～3.3 g可以使LDL-C降低6%～12% [11]。食物形式对于植物甾醇降低胆固醇作用可能存在差异。蛋黄酱、色拉调味品、豆制品、谷物、烘焙产品、橙汁和植物油等食物中添加植物甾醇均具有降低胆固醇的作用。基于两项荟萃分析的证据，植物甾醇降低胆固醇作用在所有食品形式中均有效，而脂肪类食品和低脂或非脂肪类食品在降低LDL-C的功效方面没有明显差异[12-13]。蛋黄酱和色拉调味品中的植物甾醇具有与乳制品相似的LDL-C降低效果，效果大小为-0.32～-0.34 mmol/L[95% CI：-0.25～-0.40 mmol/L][12]。与低脂或脱脂食品相比，以脂肪为基底的食品的剂量反应曲线没有差异[13]。尽管如此，在两项荟萃分析中发现，相对于牛奶和果汁等液体食品，固体食品如涂抹食品和人造黄油等主要以脂肪为主的食品其降低胆固醇的功效更高[9，13]。然而，在一项41名双盲随机安慰剂对照交叉研究中发现，植物甾醇胶囊组（2.0 g/d）和安慰剂组干预4周总胆固醇（TC）或LDL-C无显著差异[0.0 mmol/L（95% CI：-0.3～0.2），P = 0.74和-0.1 mmol/L （95% CI：-0.3 ～ 0.1），P = 0.32][6]。因此，植物甾醇的存在形式对于调节血脂异常可能具有重要意义，更多研究需要进一步探讨不同形式植物甾醇对胆固醇代谢的影响及其机制。此外，植物甾醇除了本身具有降低血脂作用，还可能与降脂药物发挥协同作用。一项纳入8篇研究（306人）的Meta分析表明，与单独使用他汀类药物相比，合用植物甾醇总胆固醇（TC）下降14.01 mg/dL（95% CI，-18.66～-9.37）、LDL-C下降13.26 mg/dL（95% CI，-17.34～-9.18），降低血脂效果比单纯增加他汀类药物剂量更有效，且减少他汀类药物的剂量和不良反应[14]。
2 植物甾醇降低血清甘油三酯（TAG）
研究表明，除了降低血清LDL-C水平外，每天植物甾醇和甾烷醇2 g可降低血清TAG水平，特别是在患有代谢综合征的受试者中以血清TAG浓度升高为特征[15]。然而，调整混杂因素如高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）后，空腹TAG水平与心血管疾病风险之间的关系非常微弱[16]。人类多数处于进食状态，因此非空腹TAG水平与心血管疾病之间关系可能更为相关。确实，越来越多的证据表明餐后TAG代謝是重要的心血管危险因素[17]。在我国男性（BMI ≥ 23.5 kg/m2）人群中，植物甾醇伴步行能降低餐后TAG水平。在高脂血症患者人群中，将植物甾醇（1.7 g/d，连续4 w）与鱼油合用比单独使用鱼油可减少餐后TAG的作用[18]。一项随机对照试验（RCT）Meta分析纳入12项研究935名高胆固醇血症受试者，每天1.6～2.5 g植物甾醇摄入可以使血清TAG降低6.0%（95% CI：-10.7～-1.2）或0.12 mmol/L（95% CI：-0.20～-0.04）[19]。更多研究需要探索植物甾醇摄入对非空腹TAG的影响。
3 植物甾醇抑制载脂蛋白分泌及肠道微粒体TAG转移蛋白的mRNA表达
一项RCT Meta分析纳入37项研究，结果表明，植物甾醇补充或富含植物甾醇食物会增加Apo-AI和Apo-CI水平以及降低Apo-B、Apo-B/Apo-AI和Apo-E水平，从而起到改善动脉粥样硬化作用。Apo-B比非HDL-C和LDL-C更能预测心血管疾病风险，Apo-B/Apo-AI比非HDL-C/HDL-C和TC/HDL-C更能预测心血管疾病风险[7]。Apo-B的表达受多种因素的影响，其表达异常可以导致小肠脂代谢的异常，进而促进肥胖和心血管疾病等疾病。研究表明，植物甾醇会影响肝脏和肠细胞中载脂蛋白Apo-B 100和Apo-B 48的分泌。此外，植物甾醇补充能够降低肠道微粒体TAG转移蛋白的mRNA表达[20]，进而可能降低心血管疾病的发生。目前关于植物甾醇对于载脂蛋白的研究相对较少，植物甾醇补充对载脂蛋白的有益调节作用机制尚不完全明确，更多研究需要进行确切的机制探讨。 4 植物甾醇對心血管疾病的流行病学研究
欧洲癌症和营养学前瞻性调查（EPIC）研究结果表明，血浆植物甾醇水平与较低的冠心病风险相关（OR = 0.59，95% CI，0.36 ～ 0.97），而植物甾醇摄入量高的人群其心脏代谢风险较低[21]。同样地，另外一项研究也表明，在中年男性人群中高血清植物甾醇水平与心血管疾病死亡率也呈负相关[22]，然而，一些研究出现不一致的研究结果。在德国路德维希港风险与心血管健康研究（LURIC）表明，血清植物甾醇可以增加心血管疾病的死亡率[23-24]。Genser等[25]的荟萃分析基于17项研究涉及11 182名研究者结果表明，血清植物甾醇的浓度与心血管疾病之间无关。研究结果的差异可能由于研究类型不同、研究人群、摄入量以及混杂因素等因素不同。另一种可能性是，仅血清植物甾醇浓度增加不会增加心血管疾病的风险，而仅仅是胆固醇吸收的标志[25]。目前，尚未在随机临床试验中研究富含植物甾醇的食物摄入与心血管疾病风险之间的直接关系。据估计，有必要对至少33 000名个体进行大约10年的随访，以正确评估植物甾醇对心血管疾病终点的影响[26]。因此，未来需要大量的人群试验研究膳食植物甾醇摄入以及血清植物甾醇对心血管疾病的关系。
5 结论
LDL-C和TAG水平的升高被认为是心血管疾病的重要危险因素之一。植物甾醇对心血管疾病的保护作用主要体现在可能降低LDL-C、TAG以及影响载脂蛋白的表达等作用。对于血脂紊乱的人群，可适当添加植物甾醇/甾烷醇的食品和膳食补充剂增加摄入量。然而长期膳食补充植物甾醇/甾烷醇对于心血管疾病的直接证据相对较少，而且植物甾醇的存在形式（固态、液态以及胶囊形式等）、进食时间等因素均会影响改善血脂异常的效果。因此，未来更多的研究需要明确长期膳食补充植物甾醇对心血管疾病的影响以及了解植物甾醇的生物学活性，从细胞和分子水平研究植物甾醇对心血管疾病的作用机制，为心血管疾病的防控与靶向治疗提供科学依据。◇
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[15]Plat J，Brufau G，Dallinga-Thie G，et al.A plant stanol yogurt drink alone or combined with a low-dose statin lowers serum triacylglycerol and non-HDL cholesterol in metabolic syndrome patients[J].J Nutr，2009，139（6）：1143-1149.
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Research Advancement on The Relationship Between Phytosterol and Cardiovascular Disease
GUO Pan-pan，HAN Ting
（Department of Clinical Nutrition，Tongji University School of Medicine Affiliated Tenth People’s Hospital / Shanghai Clinical Nutrition Quality Control Center，Shanghai 200072，China）
Abstract：The paper reviewed the research progress and application status of phytosterols on CVD to provide scientific reference for the prevention and treatment of phytosterols on CVD.
Keywords：phytosterol;cardiovascular disease;cholesterol