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【摘要】短端粒综合征是由于DNA端粒缩短引起的累及多脏器的一类疾病，目前越来越受到人们的重视。本文介绍了短端粒综合征在消化系统中的主要表现，并对疾病的机制、诊断、治疗做了介绍。旨在加强临床医师对于此类疾病的认识，为临床的诊断开拓思路。
【关键词】短端粒综合征;端粒酶;肝硬化;肝癌;胃肠道
【中图分类号】R318.14 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）03-216-01
端粒是位于染色体末端的重要结构，人类的端粒由TTAGGG重复DNA序列和与之相结合的端粒蛋白复合体（包括TRF1、TRF2、TIN2、POT1、TPP1、RAP1）构成。其有着重要的生物学功能，首先可以保护染色体末端，避免被DNA外切酶及其他有害的酶类物质识别并损害;其次，由于“末端复制问题”的存在，其可以避免编码基因在每次复制后出现遗传信息丢失[1，2]。当保护及维持端粒的基因发生变异，就会导致端粒缩短，当端粒缩短到一定长度，会通过如P53抑癌基因通路使细胞发生凋亡而加速衰老或通过产生炎症反应等致病，这类疾病称为短端粒综合征（short telomere syndromes，STSs），又称端粒生物學障碍（Telomere biology disorders ，TBD）既可以是单一系统，也可以是多系统受累[4]。
消化系统相关的STSs中，最主要的受累脏器是肝脏，其主要包括隐源性肝硬化、肝结节状再生及不明原因的门脉高压等[5]。尽管肝硬化的诊断取得很大进展，但是仍有5%-30%的肝硬化无法找到病因，我们称之为隐源性肝硬化。STSs会导致肝脏的纤维化已经得到认可[5]，随着纤维化程度的进展，就会发展成为肝硬化。
肝结节状再生是指出现小的、弥漫性的肝再生结节，周围无纤维化的肝脏疾病[6]。目前对于肝结节状再生的发病机制研究并不明确。目前认为其为年龄相关的疾病，随着年龄的增加，肝结节状再生的发病率呈上升趋势。
除了肝脏，胃肠道也是STSs常见的受累器官，在Naudia等的研究中显示，有16%的经内镜及临床表现确诊短端粒综合征的患者存在胃肠道表现，而且，有些是首发或最严重的表现，在Hoyeraal-Hreidarsson综合征患者中往往较重[7]。在动物实验中发现，STSs的小鼠可以出现肠道微腺瘤[8]。
STSs的诊断主要是依赖于3个方面：临床表现、端粒长度测定及基因学检查。首先临床上当出现过早衰老，如头发过早发白，当如肝硬化、肺纤维化等与年龄相关的疾病过早出现或多系统受累时，就应该警惕STSs的发生。对于端粒长度的测量，有各种各样的方法，DNA印记法、Q-PCR法、FISH、STELA及斑点杂交等等[9]。Flow-FISH是目前最敏感、最快速的检测方法，更适于临床诊断使用[10]。
消化系统症状可以为STSs首发或最严重的表现，在临床工作中，对于它的识别是十分困难的。笔者简单介绍了消化系统STSs的一般特征及诊疗，旨在加强对于此疾病的认识，减少误诊及漏诊。虽然说针对STSs的新型治疗方式的安全性及有效性需要进一步的研究和探索，但是目前的研究结果是让人振奋的，显示了很好的前景。
参考文献
[1].Calado RT， Young NS. Telomere diseases[J]. N Engl J Med，2009;361：2353–2365.DOI：10.1056/NEJMra0903373.
[2]Young NS.Bone marrow failure and the new telomere diseases： practice and research[J].Hematology，2012.Apr.17suppl1：s18-s21. DOI：10.1179/102453312X13336169155132.
[3]Martinez P，Blasco MA.Telomere-driven diseases and telomere-targeting therapies[J].J Cell Biol，Vol. 216 No. 4875–4887，DOI：10.1083/jcb.201610111. Epub 2017 Mar 2.
[4]Patnaik MM，kamath PS，Simonetto DA.Hepatic manifestations of telomere biology disorders[J].J Hepotol，2018 Sep;69（3）：736-743. DOI： 10.1016/j.jhep.2018.05.006. Epub 2018 Jun 7.
[5]Armanios M， Chen JL， Chang YP， et al.Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenita[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2005 Nov 1;102（44）：15960-4. Epub 2005 Oct 24.
[6]Wanless IR. Micronodular transformation （nodular regenerative hyperplasia） ofthe liver： a report of 64 cases among 2，500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules[J].Hepatology 1990;11：787–797.
[7]Jonassaint NL，Guo N，Califano JA，et al.The gastrointestinal manifestations of telomere-mediated disease[J].Aging Cell，2013 Apr;12（2）：319-23. DOI： 10.1111/ acel.12041. Epub 2013 Jan 4.
[8]Hao LY， Armanios M， Strong MA，et al.Short telomeres， even in the presence of telomerase， limit tissue renewal capacity[J].Cell，2005 Dec 16;123（6）：1121-31.
[9]叶兴，黄河浪.端粒长度检测技术与方法进展及其优缺点比较[J].广东医学，2018年39卷第1期148-150，155页.DOI：10.3969/j.issn.1001-9448.2018.01.040.
[10]Gutierrezrodrigues F，Santanalemos BA，Scheucher PS，et al.Direct comparison of flow-FISH and q-PCR as diagnostic tests for telomere length measurement in humans[J].PLoS One，2014 Nov 19;9（11）：e113747.DOI： 10.1371/journal.pone.0113747. eCollection 2014.
第一作者简介：康宁，研究方向：消化系统疾病，Email：2655356184@qq.com
第二作者简介：齐丽翠，研究方向：内分泌与代谢病，Email：7463607844@qq.com
通讯作者简介：王玉珍，主任医师，研究方向：消化系统疾病，Email：2328492774@qq.com
【关键词】短端粒综合征;端粒酶;肝硬化;肝癌;胃肠道
【中图分类号】R318.14 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）03-216-01
端粒是位于染色体末端的重要结构，人类的端粒由TTAGGG重复DNA序列和与之相结合的端粒蛋白复合体（包括TRF1、TRF2、TIN2、POT1、TPP1、RAP1）构成。其有着重要的生物学功能，首先可以保护染色体末端，避免被DNA外切酶及其他有害的酶类物质识别并损害;其次，由于“末端复制问题”的存在，其可以避免编码基因在每次复制后出现遗传信息丢失[1，2]。当保护及维持端粒的基因发生变异，就会导致端粒缩短，当端粒缩短到一定长度，会通过如P53抑癌基因通路使细胞发生凋亡而加速衰老或通过产生炎症反应等致病，这类疾病称为短端粒综合征（short telomere syndromes，STSs），又称端粒生物學障碍（Telomere biology disorders ，TBD）既可以是单一系统，也可以是多系统受累[4]。
消化系统相关的STSs中，最主要的受累脏器是肝脏，其主要包括隐源性肝硬化、肝结节状再生及不明原因的门脉高压等[5]。尽管肝硬化的诊断取得很大进展，但是仍有5%-30%的肝硬化无法找到病因，我们称之为隐源性肝硬化。STSs会导致肝脏的纤维化已经得到认可[5]，随着纤维化程度的进展，就会发展成为肝硬化。
肝结节状再生是指出现小的、弥漫性的肝再生结节，周围无纤维化的肝脏疾病[6]。目前对于肝结节状再生的发病机制研究并不明确。目前认为其为年龄相关的疾病，随着年龄的增加，肝结节状再生的发病率呈上升趋势。
除了肝脏，胃肠道也是STSs常见的受累器官，在Naudia等的研究中显示，有16%的经内镜及临床表现确诊短端粒综合征的患者存在胃肠道表现，而且，有些是首发或最严重的表现，在Hoyeraal-Hreidarsson综合征患者中往往较重[7]。在动物实验中发现，STSs的小鼠可以出现肠道微腺瘤[8]。
STSs的诊断主要是依赖于3个方面：临床表现、端粒长度测定及基因学检查。首先临床上当出现过早衰老，如头发过早发白，当如肝硬化、肺纤维化等与年龄相关的疾病过早出现或多系统受累时，就应该警惕STSs的发生。对于端粒长度的测量，有各种各样的方法，DNA印记法、Q-PCR法、FISH、STELA及斑点杂交等等[9]。Flow-FISH是目前最敏感、最快速的检测方法，更适于临床诊断使用[10]。
消化系统症状可以为STSs首发或最严重的表现，在临床工作中，对于它的识别是十分困难的。笔者简单介绍了消化系统STSs的一般特征及诊疗，旨在加强对于此疾病的认识，减少误诊及漏诊。虽然说针对STSs的新型治疗方式的安全性及有效性需要进一步的研究和探索，但是目前的研究结果是让人振奋的，显示了很好的前景。
参考文献
[1].Calado RT， Young NS. Telomere diseases[J]. N Engl J Med，2009;361：2353–2365.DOI：10.1056/NEJMra0903373.
[2]Young NS.Bone marrow failure and the new telomere diseases： practice and research[J].Hematology，2012.Apr.17suppl1：s18-s21. DOI：10.1179/102453312X13336169155132.
[3]Martinez P，Blasco MA.Telomere-driven diseases and telomere-targeting therapies[J].J Cell Biol，Vol. 216 No. 4875–4887，DOI：10.1083/jcb.201610111. Epub 2017 Mar 2.
[4]Patnaik MM，kamath PS，Simonetto DA.Hepatic manifestations of telomere biology disorders[J].J Hepotol，2018 Sep;69（3）：736-743. DOI： 10.1016/j.jhep.2018.05.006. Epub 2018 Jun 7.
[5]Armanios M， Chen JL， Chang YP， et al.Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenita[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2005 Nov 1;102（44）：15960-4. Epub 2005 Oct 24.
[6]Wanless IR. Micronodular transformation （nodular regenerative hyperplasia） ofthe liver： a report of 64 cases among 2，500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules[J].Hepatology 1990;11：787–797.
[7]Jonassaint NL，Guo N，Califano JA，et al.The gastrointestinal manifestations of telomere-mediated disease[J].Aging Cell，2013 Apr;12（2）：319-23. DOI： 10.1111/ acel.12041. Epub 2013 Jan 4.
[8]Hao LY， Armanios M， Strong MA，et al.Short telomeres， even in the presence of telomerase， limit tissue renewal capacity[J].Cell，2005 Dec 16;123（6）：1121-31.
[9]叶兴，黄河浪.端粒长度检测技术与方法进展及其优缺点比较[J].广东医学，2018年39卷第1期148-150，155页.DOI：10.3969/j.issn.1001-9448.2018.01.040.
[10]Gutierrezrodrigues F，Santanalemos BA，Scheucher PS，et al.Direct comparison of flow-FISH and q-PCR as diagnostic tests for telomere length measurement in humans[J].PLoS One，2014 Nov 19;9（11）：e113747.DOI： 10.1371/journal.pone.0113747. eCollection 2014.
第一作者简介：康宁，研究方向：消化系统疾病，Email：2655356184@qq.com
第二作者简介：齐丽翠，研究方向：内分泌与代谢病，Email：7463607844@qq.com
通讯作者简介：王玉珍，主任医师，研究方向：消化系统疾病，Email：2328492774@qq.com