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关键词：乳腺癌;乙肝病毒再激活;化疗;
【中图分类号】R512.6 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）06-032-01
临床中，已治愈乙型肝炎病毒（HBV）感染可以重新激活。其中免疫抑制治疗及实体瘤化疗引起的乙型肝炎病毒再激活是众所周知的。下面报道我院一例乳腺癌化疗引起乙肝病毒再激活的案例。
1.临床资料
患者女，37岁。因“发现右侧乳房肿物10余天”于2021年1月27号入院。入院彩超示：右侧乳腺内实性结节，大小约14×11×11mm，位于12-1点方向，边界不清，形态尚规则，中心可见点状强回声;提示：BI-RADS分类：IVb类。既往有慢性乙肝病史15年，且未规范治疗。入院完善血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质均为正常;乙肝病毒表面抗原（HBsAg）3.44ng/ml，乙肝病毒e抗体（HBeAb）0.446PEIU/ml，乙肝病毒核心抗体（HBcAb）0.168PEIU/ml。完善腹部彩超、胸部及颅脑CT、全身骨显像回示未见明显异常。于1月29日行“右乳腺癌保乳根治术+右腋窝前哨淋巴结活检”，术后病理提示：1.（右侧）乳腺浸润性癌（非特殊类型 III级），大小约1.5×1.1×0.9cm，上、下、内、外及底切缘均未见癌。2.右腋窝前哨淋巴结未见癌转移（0/4）。免疫组化：ER（中+60%），PR（中+80%），HER-2（3+），Ki67（+50%）。根据CSCO和NCCN指南，给与EC-TPH方案行化疗联合曲妥珠单抗及帕托珠单抗靶向治疗，术后并需要局部放疗。目前已行EC（表柔比星+环磷酰胺）四次化疗，且化疗前均监测肝功能水平均为正常。患者5月18号（第五次化疗）入院时，患者面容发黄，监测肝功能提示：总胆红素（TBIL）51.49umol/L，直接胆红素（DBIL）43.4 umol/L，谷丙转氨酶（ALT）3570U/L，谷草转氨酶（AST）3740U/L，γ-谷氨酰转氨酶（GGT）227U/L;免疫检测：乙肝病毒表面抗原（HBsAg）及乙肝病毒核心抗体（HBcAb）仍为阳性，乙肝病毒e抗原（HBeAg）由阴转阳;乙型肝炎病毒DNA（HBV）7.74E+05IU/ml。会诊肝病科医师，考虑实体瘤化疗导致的乙肝病毒再激活，从而导致急性肝损伤;遂给与异甘草酸镁、谷胱甘肽保肝治疗及富马酸替诺福韦二吡呋酯片抗病毒治疗。于5月23日复查肝功能，总胆红素（TBIL）112.8umol/L，直接胆红素（DBIL）78.7 umol/L，谷丙转氨酶（ALT）838U/L，谷草转氨酶（AST）373U/L，γ-谷氨酰转氨酶（GGT）179U/L;考虑胆红素升高而转氨酶下降，仍提示肝功能恶化;遂转入上级医院治疗。10天后随访得知患者肝功能逐渐好转。
2.讨论
2.1 HBV重新激活的定义
广义上说，重新激活是指宿主免疫控制和病毒复制之间的平衡状态受到严重干扰。目前针对HBV再活化的定义尚缺乏共识，HBV再激活的诊断主要基于HBV DNA水平和病毒血清学，在HBsAg携带者中，HBV重新激活被定义为与基线相比HBV DNA水平的上升;对于HBsAg阴性和抗HBV阳性且HBV DNA检测不到的患者，HBV再活化的标准定义为HBsAg的血清逆转转化[1]，虽以上标准普遍一致，但现行指南对定义HBV再活化的HBV DNA增加的临界值是不同的。
2.2 HBV再激活的影响因素
一方面，由于患者接受化疗、生物制剂、免疫抑制、炎症及自身免疫性疾病等影响，导致免疫功能障碍及抗HBV免疫抑制，从而导致HBV重新激活。另一方面，一项研究发现，HBV DNA的指标是一个主要因素，且HBsAg阴性与抗HBsAg阳性的患者相比，HBV再激活的风险最高增加到8倍[2]。其中HBV的基因型也可能是一个危险因素，但仍需要研究来评估其相关性。
2.3 HBV的筛选与管理
2020年的臨时临床意见（PCO）更新提出了一种临床实用的HBV筛选和管理方法，要求在抗癌治疗前需进行HBV血清学检测;应检测HBsAg、HBeAg、HBcAb及免疫球蛋白，发现慢性HBV阳性或者曾经感染HBV需一步监测。对于需要抗癌治疗的HBV患者在治疗期间或在治疗结束后抗病毒治疗最少12个月，且在抗癌治疗前开始监测肝功能及HBV DNA水平。停止抗病毒治疗后的前三个月至少每月监测一次，之后每三个月一次。且在肝炎爆发时，只有HBsAg呈阳性（如本次报道病例）或HBV DNA超过1000IU/ml时，才开始抗病毒治疗[3]。
2.4 HBV再激活药物预防
拉米夫定曾广泛应用于接受化疗的癌症患者，因为它能有效降低HBV的再活化[4]。然而在一项随机临床实验中，与恩替卡韦相比，拉米夫定治疗组HBV相关肝炎和HBV再活化的发生率明显增高[5]。当然耐药性也被认为是一个潜在的问题，可以推荐长期使用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）和替诺福韦阿拉非胺（TAF）进行预防，因为它们的效力高，耐药率低[5]。我们期望HBV的发病率、发病率和死亡率在不久的将来，重新激活将在很大程度上被阻止。
参考文献：
[1]. 吴玉团，孔令泉，厉红元，任国胜，吴凯南.乳腺癌患者化疗性脂肪肝和乙肝病毒再激活的防治[J].中华内分泌外科杂志，2017，11（05）：426-429.
[2]. 马玉兰，许红梅.乙肝病毒再激活的危险因素与防治方案[J].儿科药学杂志，2020，26（07）：58-61.
[3]. 董冰，马保金，殷晓星.HBV感染的乳腺癌患者化疗后HBV血清学标志物及肝功能变化分析[J].中华医院感染学杂志，2019，29（06）：864-867.
[4]. 邱华平，李鹰飞，查国华.恩替卡韦对肿瘤化疗合并乙肝病毒感染患者乙肝病毒再激活和对肝功能的影响[J].现代诊断与治疗，2019，30（23）：4114-4116.
[5]. 吴玉团，孔令泉，厉红元，任国胜，吴凯南.乳腺癌患者化疗性脂肪肝和乙肝病毒再激活的防治[J].中华内分泌外科杂志，2017，11（05）：426-429.
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【中图分类号】R512.6 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）06-032-01
临床中，已治愈乙型肝炎病毒（HBV）感染可以重新激活。其中免疫抑制治疗及实体瘤化疗引起的乙型肝炎病毒再激活是众所周知的。下面报道我院一例乳腺癌化疗引起乙肝病毒再激活的案例。
1.临床资料
患者女，37岁。因“发现右侧乳房肿物10余天”于2021年1月27号入院。入院彩超示：右侧乳腺内实性结节，大小约14×11×11mm，位于12-1点方向，边界不清，形态尚规则，中心可见点状强回声;提示：BI-RADS分类：IVb类。既往有慢性乙肝病史15年，且未规范治疗。入院完善血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质均为正常;乙肝病毒表面抗原（HBsAg）3.44ng/ml，乙肝病毒e抗体（HBeAb）0.446PEIU/ml，乙肝病毒核心抗体（HBcAb）0.168PEIU/ml。完善腹部彩超、胸部及颅脑CT、全身骨显像回示未见明显异常。于1月29日行“右乳腺癌保乳根治术+右腋窝前哨淋巴结活检”，术后病理提示：1.（右侧）乳腺浸润性癌（非特殊类型 III级），大小约1.5×1.1×0.9cm，上、下、内、外及底切缘均未见癌。2.右腋窝前哨淋巴结未见癌转移（0/4）。免疫组化：ER（中+60%），PR（中+80%），HER-2（3+），Ki67（+50%）。根据CSCO和NCCN指南，给与EC-TPH方案行化疗联合曲妥珠单抗及帕托珠单抗靶向治疗，术后并需要局部放疗。目前已行EC（表柔比星+环磷酰胺）四次化疗，且化疗前均监测肝功能水平均为正常。患者5月18号（第五次化疗）入院时，患者面容发黄，监测肝功能提示：总胆红素（TBIL）51.49umol/L，直接胆红素（DBIL）43.4 umol/L，谷丙转氨酶（ALT）3570U/L，谷草转氨酶（AST）3740U/L，γ-谷氨酰转氨酶（GGT）227U/L;免疫检测：乙肝病毒表面抗原（HBsAg）及乙肝病毒核心抗体（HBcAb）仍为阳性，乙肝病毒e抗原（HBeAg）由阴转阳;乙型肝炎病毒DNA（HBV）7.74E+05IU/ml。会诊肝病科医师，考虑实体瘤化疗导致的乙肝病毒再激活，从而导致急性肝损伤;遂给与异甘草酸镁、谷胱甘肽保肝治疗及富马酸替诺福韦二吡呋酯片抗病毒治疗。于5月23日复查肝功能，总胆红素（TBIL）112.8umol/L，直接胆红素（DBIL）78.7 umol/L，谷丙转氨酶（ALT）838U/L，谷草转氨酶（AST）373U/L，γ-谷氨酰转氨酶（GGT）179U/L;考虑胆红素升高而转氨酶下降，仍提示肝功能恶化;遂转入上级医院治疗。10天后随访得知患者肝功能逐渐好转。
2.讨论
2.1 HBV重新激活的定义
广义上说，重新激活是指宿主免疫控制和病毒复制之间的平衡状态受到严重干扰。目前针对HBV再活化的定义尚缺乏共识，HBV再激活的诊断主要基于HBV DNA水平和病毒血清学，在HBsAg携带者中，HBV重新激活被定义为与基线相比HBV DNA水平的上升;对于HBsAg阴性和抗HBV阳性且HBV DNA检测不到的患者，HBV再活化的标准定义为HBsAg的血清逆转转化[1]，虽以上标准普遍一致，但现行指南对定义HBV再活化的HBV DNA增加的临界值是不同的。
2.2 HBV再激活的影响因素
一方面，由于患者接受化疗、生物制剂、免疫抑制、炎症及自身免疫性疾病等影响，导致免疫功能障碍及抗HBV免疫抑制，从而导致HBV重新激活。另一方面，一项研究发现，HBV DNA的指标是一个主要因素，且HBsAg阴性与抗HBsAg阳性的患者相比，HBV再激活的风险最高增加到8倍[2]。其中HBV的基因型也可能是一个危险因素，但仍需要研究来评估其相关性。
2.3 HBV的筛选与管理
2020年的臨时临床意见（PCO）更新提出了一种临床实用的HBV筛选和管理方法，要求在抗癌治疗前需进行HBV血清学检测;应检测HBsAg、HBeAg、HBcAb及免疫球蛋白，发现慢性HBV阳性或者曾经感染HBV需一步监测。对于需要抗癌治疗的HBV患者在治疗期间或在治疗结束后抗病毒治疗最少12个月，且在抗癌治疗前开始监测肝功能及HBV DNA水平。停止抗病毒治疗后的前三个月至少每月监测一次，之后每三个月一次。且在肝炎爆发时，只有HBsAg呈阳性（如本次报道病例）或HBV DNA超过1000IU/ml时，才开始抗病毒治疗[3]。
2.4 HBV再激活药物预防
拉米夫定曾广泛应用于接受化疗的癌症患者，因为它能有效降低HBV的再活化[4]。然而在一项随机临床实验中，与恩替卡韦相比，拉米夫定治疗组HBV相关肝炎和HBV再活化的发生率明显增高[5]。当然耐药性也被认为是一个潜在的问题，可以推荐长期使用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）和替诺福韦阿拉非胺（TAF）进行预防，因为它们的效力高，耐药率低[5]。我们期望HBV的发病率、发病率和死亡率在不久的将来，重新激活将在很大程度上被阻止。
参考文献：
[1]. 吴玉团，孔令泉，厉红元，任国胜，吴凯南.乳腺癌患者化疗性脂肪肝和乙肝病毒再激活的防治[J].中华内分泌外科杂志，2017，11（05）：426-429.
[2]. 马玉兰，许红梅.乙肝病毒再激活的危险因素与防治方案[J].儿科药学杂志，2020，26（07）：58-61.
[3]. 董冰，马保金，殷晓星.HBV感染的乳腺癌患者化疗后HBV血清学标志物及肝功能变化分析[J].中华医院感染学杂志，2019，29（06）：864-867.
[4]. 邱华平，李鹰飞，查国华.恩替卡韦对肿瘤化疗合并乙肝病毒感染患者乙肝病毒再激活和对肝功能的影响[J].现代诊断与治疗，2019，30（23）：4114-4116.
[5]. 吴玉团，孔令泉，厉红元，任国胜，吴凯南.乳腺癌患者化疗性脂肪肝和乙肝病毒再激活的防治[J].中华内分泌外科杂志，2017，11（05）：426-429.
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