论文部分内容阅读
川芎嗪（ tetramethylpyrazine， TMP）是从传统中药川芎的干燥根茎提取的一种活性生物碱单体，目前在临床治疗及实验研究方面都被广泛运用，涉及心血管疾病、哮喘、肾脏疾病等等。临床常用的有磷酸川芎嗪片、注射用磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪注射液等。
1 在心血管疾病方面
1.1 心肌缺血再灌注损伤方面
有实验证明[1]川芎嗪能减轻氧自由基损伤，使抗氧化作用增强。其机制可能是通过激活抗氧化酶，提高SOD活性，清除H2O2 和OH-的前身O2-，减少过多氧自由基对组织的损伤，终止链式的脂质过氧化反应，保护细胞结构和功能的完整性，从而减轻心肌缺血再灌注损伤诱发的细胞凋亡。
1.2 在调脂保护血管方面
现代医学研究已经证明，胆固醇总量每上升1mg/dl，冠心病发病风险就要增大1%。对于冠心病患者来说，高胆固醇易使冠状动脉形成斑块，导致动脉狭窄，血供不足，心肌缺血坏死等。而川芎具有很好的降低血清甘油三酯、血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，血清高密度脂蛋白胆固醇显著升高。川芎嗪具有很好的调脂作用。
1.3 抑制心肌纤维化
心肌纤维化是左室肥厚的重要病理学特征，是心力衰竭、心律失常发生的重要环节。心肌成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFs）是心肌纤维化的主要效应细胞，其增殖及产生的胶原代谢平衡失调是心肌纤维化的主要病理基础。很早就已有实验[2]表明TMP可以抑制CFs增殖和胶原合成。
1.4 抑制血管平滑肌细胞增殖
平滑肌细胞广泛分布于人体血管、消化道、呼吸道以及泌尿、生殖等系统。具相关实验证明[3]，川芎嗪能通过降低钙调神经磷酸酶（calcineurin，CaM）和钙调蛋白（calmodulin，CaN）的活性而抑制血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）诱导的血管平滑肌细胞增殖，其抑制作用随着浓度增加、时间延长而增强，其机制可能与干预CaN信号转导途径有关。
2 对哮喘的作用
气道平滑肌细胞（ASMCs）异常增殖是哮喘气道重塑的重要病理特征。有实验证明[4]，川芎嗪可以抑制ASMCs增殖及促进其凋亡，这可能与抑制了ERK通路活化有关。另外，川芎嗪通过清除氧自由基，可以保护细胞膜，从而减轻肺损伤。川芎嗪还可以扩张全身小血管及解除支气管痉挛。
3 外科血管方面
随着显微外科先进设备和精湛的小血管吻合技术的发展，断肢（指） 再植、再造，游离组织瓣移植的成功率大大提高，但机体对创伤及手术的保护性生理反应，使得全身及血管吻合口血液凝固性升高，导致血管危象发生，影响组织移植成活。有实验表明[5]，川芎嗪可以在一定程度防治血管危象发生，其可以降低血流变低切粘度、降低红细胞聚集指数、增加红细胞变形指数，从而降低术后患者血液粘度防治血栓形成。
4 脑缺血再灌注（CIR）方面
CIR致残及致死率很高，其病理机制也十分复杂。由于脑组织缺血，缺氧和再灌注导致脑内大量炎性介质增多，脑细胞钙离子内流和兴奋性氨基酸增多，从而激活脑细胞中多种基因表达。有实验表明[6]，川芎嗪能够下调CIR脑皮质Bax和GFAP表达和上调Bcl-2表达，说明川芎嗪通过干预基因表达发挥脑保护作用。
5 抗肝纤维化方面
肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤的一种修复应答反应， 其病理中心环节之一是肝星状细胞（Hepat ic stel late cells，HSC）由静止状态转变为活化状态， 成为肝纤维化形成的主要细胞学基础。雷娜[7]等通过研究证实了盐酸川芎嗪对肝纤维化发生中HSC增殖具有抑制作用， 并且发现这种抑制作用主要是通过作用于细胞周期， 使细胞聚积于G0/G1期，减少S期细胞的数量实现的。进一步的研究发现药物作用后细胞周期的变化主要是P21和P27的表达实现的， 药物可以在蛋白和mRNA 水平促进其表达，从而抑制HSC 的增殖， 最终对肝纤维化产生一定的治疗作用。
6 对自体血回输患者T淋巴细胞免疫功能方面
血细胞在自体血回输过程中会遭到破坏，从而刺激炎性介质、氧自由基等产物的释放，回输后，从而导致免疫细胞乃至免疫系统的功能，可引起免疫抑制[8]。川芎嗪是中药川芎的一种生物碱，具有良好的钙阻滞作用和抗氧化作用，是一种带负性电荷的生物碱，能吸附于管道表面具有去电荷作用，对过氧化氢所致的细胞氧化具有显著的抑制作用， 能减轻对细胞的破坏作用[9]，进而减少细胞受损所释放的炎性介质、氧自由基及其相关免疫损伤。T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8均是T淋巴细胞重要的表面抗原标志，已被广泛作为评估细胞免疫功能变化的标准。蔡诚毅等研究显示[10]，在自体血回输过程中，川芎嗪可减轻对免疫细胞的破坏及其相关的免疫炎性反应，一定程度上可对T淋巴细胞免疫产生内在的正向调节作用。
7 在肿瘤治疗方面
多药耐药（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞接触某一抗癌药物并产生耐药性后，对多种结构和作用机制并不相同的抗癌药物产生交叉耐药的现象。MDR是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一[11]。诸多研究结果表明，P糖蛋白（Pgp）与MDR的产生密切相关。胡军等[12]研究显示川芎等提取液具有抑制细胞增殖效应，能降低细胞膜上Pgp的表达率，克服肿瘤细胞对化疗药的耐受，增加胞内化疗药浓度。吴风青[13]用免疫组化法检测多药耐药相关蛋白Pgp的表达，研究显示川芎嗪可通过降低细胞中Pgp异常表达，减少肿瘤细胞MDR的产生。另外，舒敬德等研究显示[14]，川芎嗪能抑制乳腺癌细胞株MDA-MB-231细胞的体外增殖，且抑制作用表现出时效和量效关系；并能通过阻滞细胞周期于G0/G1期，诱导细胞凋亡。
8 其他方面 如川芎挥发油对动物大脑的活动有抑制作用， 而对延脑的血管运动中枢、呼吸中枢及脊髓反射有兴奋作用， 剂量加大， 则都转为抑制。Liang等[15]通过研究发现，川芎嗪对鼠背根节神经元ATP激活电流具有非竞争性抑制作用，从而起到镇痛作用。川芎嗪能够调节海马内环磷腺苷（ cAMP）和环磷酸鸟苷（ cGMP）的含量，从而抑制癫痫的放电作用[16]。川芎嗪可改善阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力障碍[17]，等等，涉及领域较广。
综以上所述，川芎嗪的广泛研究，将更有利于临床上的运用和对相应疾病的积极治疗，从而给患者带来福音。
参 考 文 献：
[1] 顾迎春，于晓玲，郭维军，等.川芎嗪后处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].国际心血管病杂志，2009，36（5）：304-307.
[2] 宋德明，苏海，吴美华，等. 川芎嗪、丹参对心肌成纤维细胞胶原合成和细胞增殖的影响[J].中国中西医结合杂志，1998，18（7）： 423-425.
[3] 郑红花，李映红，罗德生，等.川芎嗪对血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖的抑制作用及机制.[J].中国动脉硬化杂志，2006，14（4）：301-303.
[4] 白洪波，曲悦君，许继德，等.川芎嗪抑制大鼠气道平滑肌细胞增殖和诱导凋亡的研究[J].现代中西医结合杂志，2011，20（6）：667-669.
[5] 曹正品，程春生，赵志伟，等.川芎嗪防治微血管术后血管危象的临床研究.齐齐哈尔医学院学报，2010，31（2）：193-195.
[6] 张辉，董建峰，马洁华，等.脑缺血再灌注皮质Bax，Bcl-2和GFAP的表达及川芎嗪的干预作用[J].神经解剖学杂志，2010，26（2）：181-184.
[7] 雷娜， 马进， 郑仕中，等.盐酸川芎嗪影响HSC增殖的作用机制研究.南京中医药大学学报.2010，26（3）：205-207.
[8] 裴凌， 王俊科. 自体血回收机对回收红细胞的破坏作用及川芎嗪保护作用的研究[J]. 中华医学杂志， 2002， 82（5）： 322-324.
[9] 刘晓丽， 霍展祥， 张金莲. 盐酸川芎嗪体外抗氧化作用的研究[J].中国航天医药杂志， 2003， 5（2）： 37-39.
[10] 蔡诚毅，马武华，邓恋，等. 川芎嗪对自体血回输患者T淋巴细胞免疫功能的影响[J].中国中西医结合杂志，2011，31（2）：188-190，203.
[11] Nobili S， Landini I， Giglioni B， et al. Pharmacological strategies for overcoming multidrug resistance[J] .Curr Drug Targets，2006，7（7）： 861-879.
[12] 胡军，赵瑾瑶，杨佩满. β2榄香烯乳剂逆转多药耐药细胞株MCF27/ADM 对阿霉素耐药性研究[J].中国微生态学杂志[J]，2002，14（4）：214.
[13] 吴风青.川芎嗪对结肠癌多药耐药性基因表达的抑制.辽宁中医药大学学报，2011，13（3）：145-146.
[14] 舒敬德 ，杨君， 蒋国勤，等. 川芎嗪对乳腺癌细胞株MDA-MB- 231增殖及凋亡的影响[J].肿瘤学杂志，2011，17（2）：133-135.
[15] Liang S D， Xu C S， Zhou T， et al. Tetramethylpyrazine inhibits ATP2acfivated currents in rat dorsal root ganglion neurons [ J ].Brain Res， 2005， 1040 （122）： 92-97.
[16] 朱晓琴，雷水生.川芎嗪对癫痫模型海马内信号分子的影响[J]. 河南中医学院学报， 2007， 3（22）： 15-16.
[17] 赵琳，魏敏杰，何苗，等. 川芎嗪对阿尔采末病模型小鼠学习记忆能力的影响及其机制初探[J]. 中国药理学通报， 2008， 24（8）：1088-1092.
1 在心血管疾病方面
1.1 心肌缺血再灌注损伤方面
有实验证明[1]川芎嗪能减轻氧自由基损伤，使抗氧化作用增强。其机制可能是通过激活抗氧化酶，提高SOD活性，清除H2O2 和OH-的前身O2-，减少过多氧自由基对组织的损伤，终止链式的脂质过氧化反应，保护细胞结构和功能的完整性，从而减轻心肌缺血再灌注损伤诱发的细胞凋亡。
1.2 在调脂保护血管方面
现代医学研究已经证明，胆固醇总量每上升1mg/dl，冠心病发病风险就要增大1%。对于冠心病患者来说，高胆固醇易使冠状动脉形成斑块，导致动脉狭窄，血供不足，心肌缺血坏死等。而川芎具有很好的降低血清甘油三酯、血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，血清高密度脂蛋白胆固醇显著升高。川芎嗪具有很好的调脂作用。
1.3 抑制心肌纤维化
心肌纤维化是左室肥厚的重要病理学特征，是心力衰竭、心律失常发生的重要环节。心肌成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFs）是心肌纤维化的主要效应细胞，其增殖及产生的胶原代谢平衡失调是心肌纤维化的主要病理基础。很早就已有实验[2]表明TMP可以抑制CFs增殖和胶原合成。
1.4 抑制血管平滑肌细胞增殖
平滑肌细胞广泛分布于人体血管、消化道、呼吸道以及泌尿、生殖等系统。具相关实验证明[3]，川芎嗪能通过降低钙调神经磷酸酶（calcineurin，CaM）和钙调蛋白（calmodulin，CaN）的活性而抑制血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）诱导的血管平滑肌细胞增殖，其抑制作用随着浓度增加、时间延长而增强，其机制可能与干预CaN信号转导途径有关。
2 对哮喘的作用
气道平滑肌细胞（ASMCs）异常增殖是哮喘气道重塑的重要病理特征。有实验证明[4]，川芎嗪可以抑制ASMCs增殖及促进其凋亡，这可能与抑制了ERK通路活化有关。另外，川芎嗪通过清除氧自由基，可以保护细胞膜，从而减轻肺损伤。川芎嗪还可以扩张全身小血管及解除支气管痉挛。
3 外科血管方面
随着显微外科先进设备和精湛的小血管吻合技术的发展，断肢（指） 再植、再造，游离组织瓣移植的成功率大大提高，但机体对创伤及手术的保护性生理反应，使得全身及血管吻合口血液凝固性升高，导致血管危象发生，影响组织移植成活。有实验表明[5]，川芎嗪可以在一定程度防治血管危象发生，其可以降低血流变低切粘度、降低红细胞聚集指数、增加红细胞变形指数，从而降低术后患者血液粘度防治血栓形成。
4 脑缺血再灌注（CIR）方面
CIR致残及致死率很高，其病理机制也十分复杂。由于脑组织缺血，缺氧和再灌注导致脑内大量炎性介质增多，脑细胞钙离子内流和兴奋性氨基酸增多，从而激活脑细胞中多种基因表达。有实验表明[6]，川芎嗪能够下调CIR脑皮质Bax和GFAP表达和上调Bcl-2表达，说明川芎嗪通过干预基因表达发挥脑保护作用。
5 抗肝纤维化方面
肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤的一种修复应答反应， 其病理中心环节之一是肝星状细胞（Hepat ic stel late cells，HSC）由静止状态转变为活化状态， 成为肝纤维化形成的主要细胞学基础。雷娜[7]等通过研究证实了盐酸川芎嗪对肝纤维化发生中HSC增殖具有抑制作用， 并且发现这种抑制作用主要是通过作用于细胞周期， 使细胞聚积于G0/G1期，减少S期细胞的数量实现的。进一步的研究发现药物作用后细胞周期的变化主要是P21和P27的表达实现的， 药物可以在蛋白和mRNA 水平促进其表达，从而抑制HSC 的增殖， 最终对肝纤维化产生一定的治疗作用。
6 对自体血回输患者T淋巴细胞免疫功能方面
血细胞在自体血回输过程中会遭到破坏，从而刺激炎性介质、氧自由基等产物的释放，回输后，从而导致免疫细胞乃至免疫系统的功能，可引起免疫抑制[8]。川芎嗪是中药川芎的一种生物碱，具有良好的钙阻滞作用和抗氧化作用，是一种带负性电荷的生物碱，能吸附于管道表面具有去电荷作用，对过氧化氢所致的细胞氧化具有显著的抑制作用， 能减轻对细胞的破坏作用[9]，进而减少细胞受损所释放的炎性介质、氧自由基及其相关免疫损伤。T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8均是T淋巴细胞重要的表面抗原标志，已被广泛作为评估细胞免疫功能变化的标准。蔡诚毅等研究显示[10]，在自体血回输过程中，川芎嗪可减轻对免疫细胞的破坏及其相关的免疫炎性反应，一定程度上可对T淋巴细胞免疫产生内在的正向调节作用。
7 在肿瘤治疗方面
多药耐药（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞接触某一抗癌药物并产生耐药性后，对多种结构和作用机制并不相同的抗癌药物产生交叉耐药的现象。MDR是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一[11]。诸多研究结果表明，P糖蛋白（Pgp）与MDR的产生密切相关。胡军等[12]研究显示川芎等提取液具有抑制细胞增殖效应，能降低细胞膜上Pgp的表达率，克服肿瘤细胞对化疗药的耐受，增加胞内化疗药浓度。吴风青[13]用免疫组化法检测多药耐药相关蛋白Pgp的表达，研究显示川芎嗪可通过降低细胞中Pgp异常表达，减少肿瘤细胞MDR的产生。另外，舒敬德等研究显示[14]，川芎嗪能抑制乳腺癌细胞株MDA-MB-231细胞的体外增殖，且抑制作用表现出时效和量效关系；并能通过阻滞细胞周期于G0/G1期，诱导细胞凋亡。
8 其他方面 如川芎挥发油对动物大脑的活动有抑制作用， 而对延脑的血管运动中枢、呼吸中枢及脊髓反射有兴奋作用， 剂量加大， 则都转为抑制。Liang等[15]通过研究发现，川芎嗪对鼠背根节神经元ATP激活电流具有非竞争性抑制作用，从而起到镇痛作用。川芎嗪能够调节海马内环磷腺苷（ cAMP）和环磷酸鸟苷（ cGMP）的含量，从而抑制癫痫的放电作用[16]。川芎嗪可改善阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力障碍[17]，等等，涉及领域较广。
综以上所述，川芎嗪的广泛研究，将更有利于临床上的运用和对相应疾病的积极治疗，从而给患者带来福音。
参 考 文 献：
[1] 顾迎春，于晓玲，郭维军，等.川芎嗪后处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].国际心血管病杂志，2009，36（5）：304-307.
[2] 宋德明，苏海，吴美华，等. 川芎嗪、丹参对心肌成纤维细胞胶原合成和细胞增殖的影响[J].中国中西医结合杂志，1998，18（7）： 423-425.
[3] 郑红花，李映红，罗德生，等.川芎嗪对血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖的抑制作用及机制.[J].中国动脉硬化杂志，2006，14（4）：301-303.
[4] 白洪波，曲悦君，许继德，等.川芎嗪抑制大鼠气道平滑肌细胞增殖和诱导凋亡的研究[J].现代中西医结合杂志，2011，20（6）：667-669.
[5] 曹正品，程春生，赵志伟，等.川芎嗪防治微血管术后血管危象的临床研究.齐齐哈尔医学院学报，2010，31（2）：193-195.
[6] 张辉，董建峰，马洁华，等.脑缺血再灌注皮质Bax，Bcl-2和GFAP的表达及川芎嗪的干预作用[J].神经解剖学杂志，2010，26（2）：181-184.
[7] 雷娜， 马进， 郑仕中，等.盐酸川芎嗪影响HSC增殖的作用机制研究.南京中医药大学学报.2010，26（3）：205-207.
[8] 裴凌， 王俊科. 自体血回收机对回收红细胞的破坏作用及川芎嗪保护作用的研究[J]. 中华医学杂志， 2002， 82（5）： 322-324.
[9] 刘晓丽， 霍展祥， 张金莲. 盐酸川芎嗪体外抗氧化作用的研究[J].中国航天医药杂志， 2003， 5（2）： 37-39.
[10] 蔡诚毅，马武华，邓恋，等. 川芎嗪对自体血回输患者T淋巴细胞免疫功能的影响[J].中国中西医结合杂志，2011，31（2）：188-190，203.
[11] Nobili S， Landini I， Giglioni B， et al. Pharmacological strategies for overcoming multidrug resistance[J] .Curr Drug Targets，2006，7（7）： 861-879.
[12] 胡军，赵瑾瑶，杨佩满. β2榄香烯乳剂逆转多药耐药细胞株MCF27/ADM 对阿霉素耐药性研究[J].中国微生态学杂志[J]，2002，14（4）：214.
[13] 吴风青.川芎嗪对结肠癌多药耐药性基因表达的抑制.辽宁中医药大学学报，2011，13（3）：145-146.
[14] 舒敬德 ，杨君， 蒋国勤，等. 川芎嗪对乳腺癌细胞株MDA-MB- 231增殖及凋亡的影响[J].肿瘤学杂志，2011，17（2）：133-135.
[15] Liang S D， Xu C S， Zhou T， et al. Tetramethylpyrazine inhibits ATP2acfivated currents in rat dorsal root ganglion neurons [ J ].Brain Res， 2005， 1040 （122）： 92-97.
[16] 朱晓琴，雷水生.川芎嗪对癫痫模型海马内信号分子的影响[J]. 河南中医学院学报， 2007， 3（22）： 15-16.
[17] 赵琳，魏敏杰，何苗，等. 川芎嗪对阿尔采末病模型小鼠学习记忆能力的影响及其机制初探[J]. 中国药理学通报， 2008， 24（8）：1088-1092.