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摘要 目的：测定通脉散瘀凝胶提取物及指标成分在不同溶剂中的平衡溶解度及不同pH下的表观油水分配系数，探索通脉散瘀凝胶提取物的溶解性能。方法：采用沉淀法测定提取物的溶解度，以指标成分法测定提取物在不同溶剂中的平衡溶解度以及在正辛醇/水和正辛醇/缓冲液中的表观油水分配系数。结果：37 ℃时提取物在乙醇中的平衡溶解度较大，在缓冲液中呈先减小后增大趋势；以指标成分来看，丹酚酸B和丹参素在pH缓冲液中溶解度先减小后增大，丹参酮ⅡA和隐丹参酮在pH 9时平衡溶解度达到最大；丹酚酸B和丹参素的油水分配系数随pH增大而减小，丹参酮ⅡA和隐丹参酮在pH8时lgP达到最大。结论：通脉散瘀提取物在醇类中的溶解度较大，可考虑在处方中加入适量乙醇提高溶解度；pH影响提取物的油水分配系数，可通过调节pH值来促进其经皮吸收。
关键词 平衡溶解度；表观油水分配系数；通脉散瘀提取物
Abstract Objective：To determine Tongmaisanyu gel extract and index components in different solvents′ equilibrium solubility and apparent partition coefficient in different pH to explore the solvent performance of Tongmaisanyu extract. Methods：Taking the precipitation method for the determination of the solubility of the extract and equilibrium solubility of index components in different solvents as well as partition coefficient in n-octanol / water and n-octanol / buffer. Results：The equilibrium solubility of the extract in ethanol was higher at 37 ℃， and it decreased first and then increased in buffer； the solubility of salvianolic acid B and danshensu in pH buffer decreased first and then increased， and the equilibrium solubility of tanshinone ⅡA and cryptotanshinone was the highest at pH 9； the oil-water partition coefficient of salvianolic acid B and danshensu decreased with the increase of pH， and the lgP of tanshinone ⅡA and cryptotanshinone reached the maximum at pH8. Conclusion：Tongmaisanyu extract dissolves greater in alcohols， so adding an appropriate amount of ethanol in the formulation to increase the solubility may be favorable. And pH can affect the partition coefficient， so for percutaneous absorption may be promoted by adjusting the pH values.
Key Words Equilibrium； Oil-water partition coefficient； Tongmaisanyu extract
中图分类号：R284文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.048
通脉散瘀凝胶处方来自临床经验方，由丹参、红花、川芎等6味药组成。具有通脉止痛、活血消肿等功效。我们在中医药理论指导下，采用现代科技手段将其制成服用携带方便、质量可控、药理作用明确、临床疗效确切的外用凝胶剂。处方提取物中丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B、丹参素是君药中发挥疗效的主要药效成分[1-2]，本实验以4个指标成分的平衡溶解度和表观油水分配系数综合评价提取物的溶解性能及理化性质，以期为通脉散瘀凝胶经皮给药新剂型提供理论依据。
1 仪器与试药
1.1 仪器
Waters2695高效液相色谱仪，Waters2998紫外检测器，Empower色谱工作站；色谱柱为Waters XBridge柱；AG135型电子天平（瑞士梅特勒公司）；FA1104N电子分析天平（上海精密科学仪器有限公司）；AS20500A超声清洗器（天津奥特赛恩斯仪器有限公司）；TDZ4-WS台式低速离心机（长沙湘仪离心机仪器有限公司）；DKZ-2型电热恒温震荡水槽（上海精宏实验设备有限公司）；PHS-3型pH计（上海仪电科学股份有限公司）
1.2 试剂
丹参酮ⅡA（批号：110766-201520）、隐丹参酮（批号：110852-200806）、丹酚酸B（批号：111562-201313）、丹参素（批号：110855-201412），均购自中国食品药品检定研究院；磷酸（南京化学试剂有限公司）；氢氧化钠（汕头市西陇化工厂有限公司）；正辛醇（分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司）；通脉散瘀提取物（由张家港市中医医院提供，批号：20150907）；甲醇（色譜纯，山东禹王试剂有限公司）、乙腈（色谱纯，德国Merck公司），水为双蒸水，乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿均为分析纯 2 方法与结果
2.1 丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B、丹参素含量测定方法的建立[3-6]
2.1.1 色谱条件 Waters XBridge色谱柱，流动相为乙腈-0.1%磷酸，梯度洗脱：0～8 min，8%～18%A；8～15 min，18%～21%A；15～20 min，21%～30%A；20～25 min，30%～40%A；25～45 min，40%～75%A；45～60 min，75%A，体积流量为1 mL/min，进样10 μL，柱温30 ℃，检测波长280 nm。
2.1.2 对照品溶液的配置 精密称取丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B、丹参素对照品适量，加75%甲醇制成每1 mL含丹参酮ⅡA0.05 mg、隐丹参酮0.053 mg、丹酚酸B0.066 mg、丹参素0.064 mg的混标溶液。
2.1.3 供试品溶液的制备 精密称取提取物0.1 g，置10 mL容量瓶中，加75%甲醇超声溶解，定容至刻度，过0.45 μm滤膜，即得。
2.1.4 阴性供试品溶液的制备 制备缺丹参的通脉散瘀提取物，精密称取0.1 g，置10 mL容量瓶中，加75%甲醇超声溶解，定容至刻度，过0.45 μm滤膜，即得。
2.1.5 标准曲线的绘制 精密吸取混合对照品适量，加75%甲醇稀释制成系列对照品溶液。分别进样10 μL，按2.1.1项下色谱条件进行测定。以进样量为横坐标（X），以相应峰面积为纵坐标（Y），进行回归处理，得回归方程，结果见表1。
2.1.6 专属性考察 精密吸取混合對照品溶液、供试品溶液及阴性对照溶液各10 μL，按照2.1.1项下色谱方法测定。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上有相同保留时间的色谱峰，阴性对照无干扰。
2.2 平衡溶解度的测定[7-8]
2.2.1 重量法 取通脉散瘀提取物约1 g，精密称定，置于西林瓶中，加入10 mL不同溶剂，始终保持有固体物存在，塞上塞子，放入恒温水浴振荡器中振摇24 h，温度保持37 ℃，使其达到充分溶解。将西林瓶中的药液连同残留的固体药物一同转移至已经恒定质量的离心管中，4000 r/min离心10 min，倾出上清液，底部残渣连同离心管在70 ℃烘干至恒重，称定重量，计算提取物在不同溶剂中的平衡溶解度。平衡溶解度=（m加入量-m未溶解量）/V溶剂体积。选择的溶剂有水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正辛醇、三氯甲烷，pH分别为3.11、3.94、4.99、6.71、7.46、8.02、8.95、10.18的缓冲液。提取物在水及有机溶剂中的溶解度见图1，在缓冲液中的溶解度见图2。由图1可知提取物在乙醇中的平衡溶解度较好，水和丙酮中次之；在缓冲液中随pH值增加平衡溶解度呈现先减小后增大的趋势。
2.2.2 指标成分法[9-10] 取2.2.1项下所得上清液5 mL至10 mL容量瓶中，加甲醇稀释摇匀定容至刻度。12 000 r/min离心，上清液照2.1.1项下色谱方法进行测定，计算丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B、丹参素在不同溶剂中的平衡溶解度。4个指标成分在有机溶剂中的溶解度见表1，在不同缓冲液中的平衡溶解度见图3，图4。结果显示，37 ℃时丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B及丹参素在甲醇中的溶解度最大；在缓冲体系中丹酚酸B及丹参素的溶解度受pH影响较大，丹参酮ⅡA及隐丹参酮的溶解度变化较小。
2.3 表观油水分配系数的测定[11-12]
称取通脉散瘀提取物适量，至10 mL容量瓶中，分别加入被正辛醇饱和的水和不同pH值的PBS缓冲液超声30 min，使其充分溶解，用相同溶剂定容至刻度，保证一直有固体药物存在，使其呈饱和状态，静止后离心（5 000 r/min，10 min），取上清液2 mL，氮气吹干，加75%甲醇5 mL，涡旋5 min，离心（5 000 r/min，10 min）取上清液过0.45 μm滤膜，测定其中指标成分的浓度为C0，再取上清液5 mL至具塞锥形瓶中，分别加入5 mL被水饱和过的正辛醇溶液，塞上塞子，放入恒温水浴振荡器中，温度保持在37 ℃，振摇24 h，静止后取上层油相2 mL，氮气吹干，加75%甲醇5 mL，涡旋5 min，离心（5 000 r/min，10 min）取上清液过0.45 μm滤膜，测定其中指标成分的浓度为C1。按照公式计算表观油水分配系数（P），计算公式如下：P=C1V1/（C0V0-C1V1），结果见图5、图6。丹酚酸B和丹参素的油水分配系数在pH值8以后趋于平缓，而丹参酮ⅡA和隐丹参酮的油水分配系数成锯齿状变化。
3 讨论
中药提取物含多个及多种性质不同的化合物，这些化合物之间存在增溶、助溶、竞争性抑制等相互作用，因此中药提取物的溶解过程极其复杂。溶解是吸收的前提，药物的溶解度是影响药物吸收分布的重要因素之一。表观油水分配系数是影响药物经皮吸收的重要因素，是药物传递系统中的重要参数[13]。本实验结合重量法和摇瓶法，同时测定了通脉散瘀提取物及指标成分的平衡溶解度及表观油水分配系数，能较好地反映提取物的溶解性能。
采用重量法考察提取物在不同溶剂及不同pH缓冲液中的平衡溶解度，由图1可以看出，提取物在乙醇和水中的溶解度较大，表明提取物在偏极性的溶剂中溶解较好，提示在设计凝胶处方时适当加入乙醇可提高其溶解度。图2表明提取物在pH 3.11～6.71范围内溶解度逐渐减小，而在pH 6.71～10.18范围内溶解度逐渐增加，说明pH对药物溶解度有较大影响，在剂型设计中应考虑pH值不同给药物溶解度带来的影响。
提取物中丹参素和丹酚酸B在不同pH缓冲液中的溶解度均呈现随pH值增加先减小后增大的趋势。丹参素是β-3，4-二羟基苯乳酸，丹酚酸B是由3分子丹参素与1分子咖啡酸缩合而成，二者均是多酚基化合物。在酸性条件下，丹参素和丹酚酸B均以原型存在，其水溶性较好，溶解度较高，在中性环境下溶解度较低。有文献报道[14]称丹参素在pH6.8的缓冲液体系中可能分解为其他物质，具体原因待进一步探讨。随着pH值增加，二者溶解度逐渐增大。有文献指出，丹酚酸类成分在碱性环境下不稳定，易分解及转化，与本实验结果有出入，原因可能是组方中的其他化学成分对丹酚酸类成分起到了稳定作用，下一步需进行全面仔细的组方分析，这同时也从另一方面反映了通脉散瘀组方的合理性。丹参素和丹酚酸B的水溶性良好，这也导致其脂溶性较弱。由图5可以看出，在由正辛醇和缓冲液组成的油水分配系统中，二者的lgP值均较低，范围为-3.59时溶解度又逐渐上升呈平稳趋势，而二者的油水分配系数则呈锯齿状变化。丹参酮ⅡA和隐丹参酮单体化合物脂溶性较强，但由本实验结果图6可以看出，二者的lgP值在-1到0之间，而文献报道[15]药物吸收的最佳范围是-1 参考文献
[1]徐兰，何双凤，孙勇兵，等.杏香兔耳风提取物基本理化性质研究[J].中成药，2012，34（6）：1061-1067.
[2]乔建卫，裴广庆，刘向东，等.黄芩总黄酮溶解度和表观油水分配系数的测定[J].中国医院药学杂志，2013，33（24）：2026-2031.
[3]黄海英，于定荣，王春国，等.斯皮诺素表观油水分配系数的测定[J].药物分析杂志，2014，34（3）：497-502.
[4]朱美玲，刘洋，曹燕飞，等.葛根芩连片主要活性成分的溶解度及油水分配系数的测定[J].世界科学技术-中医药现代化，2014，16（12）：2686-2692.
[5]胡昌勤，潘瑞雪.溶出度试验评价/预测固体口服制剂生物等效性的研究进展[J].中国新药杂志，2014，23（1）：44-50.
[6]张洪超，李伟，马晓慧，等.丹参水溶性成分间相互转化及相互作用研究进展[J].医学综述，2014，20（9）：1647-1652.
[7]吴玉强，王志萍，熊万娜，等.秋水仙碱油水分配系数和平衡溶解度的测定[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（5）：64-67.
[8]李慧芳，张冬，曲文君，等.4种黄酮类中药有效成分BCS分类及吸收机制的初步研究[J].中国中药杂志，2016，41（7）：1198-1202.
[9]李俊生，吕佳佳，王兴慧，等.黄芩总黄酮及其单体的溶解性及体外经皮渗透性能研究[J].中草药，2014，45（2）：200-205.
[10]朱慧，耿婷，张丽，等.荆芥内酯平衡溶解度和油水分配系数的测定[J].中国中药杂志，2010，35（23）：3144-3148.
[11]任玉芳，毕仁杰，项峰.注射用丹参多酚酸盐与其他药物配伍禁忌分析[J].中国医药，2016，11（3）：427-430.
[12]范雪亮.丹参多酚酸盐药理及临床应用[J].中国医药，2012，7（10）：1343-1344.
[13]王景雁，兰颐，林红梅，等.薄荷醇对不同logP值中药有效成分经皮吸收的促透研究[J].中国新药杂志，2016，25（2）：202-205.
[14]彭九嫚，柴堯，潘旻，等.丹参中酚酸类成分在不同工艺条件下转化关系[J].2016，22（5）：67-72.
[15]郁丹红，贾晓斌.相似性分析用于丹参二萜醌组分平衡溶解度和油水分配系数的研究[J].中国中药杂志，2013，38（12）：1860-1867.
关键词 平衡溶解度；表观油水分配系数；通脉散瘀提取物
Abstract Objective：To determine Tongmaisanyu gel extract and index components in different solvents′ equilibrium solubility and apparent partition coefficient in different pH to explore the solvent performance of Tongmaisanyu extract. Methods：Taking the precipitation method for the determination of the solubility of the extract and equilibrium solubility of index components in different solvents as well as partition coefficient in n-octanol / water and n-octanol / buffer. Results：The equilibrium solubility of the extract in ethanol was higher at 37 ℃， and it decreased first and then increased in buffer； the solubility of salvianolic acid B and danshensu in pH buffer decreased first and then increased， and the equilibrium solubility of tanshinone ⅡA and cryptotanshinone was the highest at pH 9； the oil-water partition coefficient of salvianolic acid B and danshensu decreased with the increase of pH， and the lgP of tanshinone ⅡA and cryptotanshinone reached the maximum at pH8. Conclusion：Tongmaisanyu extract dissolves greater in alcohols， so adding an appropriate amount of ethanol in the formulation to increase the solubility may be favorable. And pH can affect the partition coefficient， so for percutaneous absorption may be promoted by adjusting the pH values.
Key Words Equilibrium； Oil-water partition coefficient； Tongmaisanyu extract
中图分类号：R284文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.048
通脉散瘀凝胶处方来自临床经验方，由丹参、红花、川芎等6味药组成。具有通脉止痛、活血消肿等功效。我们在中医药理论指导下，采用现代科技手段将其制成服用携带方便、质量可控、药理作用明确、临床疗效确切的外用凝胶剂。处方提取物中丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B、丹参素是君药中发挥疗效的主要药效成分[1-2]，本实验以4个指标成分的平衡溶解度和表观油水分配系数综合评价提取物的溶解性能及理化性质，以期为通脉散瘀凝胶经皮给药新剂型提供理论依据。
1 仪器与试药
1.1 仪器
Waters2695高效液相色谱仪，Waters2998紫外检测器，Empower色谱工作站；色谱柱为Waters XBridge柱；AG135型电子天平（瑞士梅特勒公司）；FA1104N电子分析天平（上海精密科学仪器有限公司）；AS20500A超声清洗器（天津奥特赛恩斯仪器有限公司）；TDZ4-WS台式低速离心机（长沙湘仪离心机仪器有限公司）；DKZ-2型电热恒温震荡水槽（上海精宏实验设备有限公司）；PHS-3型pH计（上海仪电科学股份有限公司）
1.2 试剂
丹参酮ⅡA（批号：110766-201520）、隐丹参酮（批号：110852-200806）、丹酚酸B（批号：111562-201313）、丹参素（批号：110855-201412），均购自中国食品药品检定研究院；磷酸（南京化学试剂有限公司）；氢氧化钠（汕头市西陇化工厂有限公司）；正辛醇（分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司）；通脉散瘀提取物（由张家港市中医医院提供，批号：20150907）；甲醇（色譜纯，山东禹王试剂有限公司）、乙腈（色谱纯，德国Merck公司），水为双蒸水，乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿均为分析纯 2 方法与结果
2.1 丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B、丹参素含量测定方法的建立[3-6]
2.1.1 色谱条件 Waters XBridge色谱柱，流动相为乙腈-0.1%磷酸，梯度洗脱：0～8 min，8%～18%A；8～15 min，18%～21%A；15～20 min，21%～30%A；20～25 min，30%～40%A；25～45 min，40%～75%A；45～60 min，75%A，体积流量为1 mL/min，进样10 μL，柱温30 ℃，检测波长280 nm。
2.1.2 对照品溶液的配置 精密称取丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B、丹参素对照品适量，加75%甲醇制成每1 mL含丹参酮ⅡA0.05 mg、隐丹参酮0.053 mg、丹酚酸B0.066 mg、丹参素0.064 mg的混标溶液。
2.1.3 供试品溶液的制备 精密称取提取物0.1 g，置10 mL容量瓶中，加75%甲醇超声溶解，定容至刻度，过0.45 μm滤膜，即得。
2.1.4 阴性供试品溶液的制备 制备缺丹参的通脉散瘀提取物，精密称取0.1 g，置10 mL容量瓶中，加75%甲醇超声溶解，定容至刻度，过0.45 μm滤膜，即得。
2.1.5 标准曲线的绘制 精密吸取混合对照品适量，加75%甲醇稀释制成系列对照品溶液。分别进样10 μL，按2.1.1项下色谱条件进行测定。以进样量为横坐标（X），以相应峰面积为纵坐标（Y），进行回归处理，得回归方程，结果见表1。
2.1.6 专属性考察 精密吸取混合對照品溶液、供试品溶液及阴性对照溶液各10 μL，按照2.1.1项下色谱方法测定。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上有相同保留时间的色谱峰，阴性对照无干扰。
2.2 平衡溶解度的测定[7-8]
2.2.1 重量法 取通脉散瘀提取物约1 g，精密称定，置于西林瓶中，加入10 mL不同溶剂，始终保持有固体物存在，塞上塞子，放入恒温水浴振荡器中振摇24 h，温度保持37 ℃，使其达到充分溶解。将西林瓶中的药液连同残留的固体药物一同转移至已经恒定质量的离心管中，4000 r/min离心10 min，倾出上清液，底部残渣连同离心管在70 ℃烘干至恒重，称定重量，计算提取物在不同溶剂中的平衡溶解度。平衡溶解度=（m加入量-m未溶解量）/V溶剂体积。选择的溶剂有水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正辛醇、三氯甲烷，pH分别为3.11、3.94、4.99、6.71、7.46、8.02、8.95、10.18的缓冲液。提取物在水及有机溶剂中的溶解度见图1，在缓冲液中的溶解度见图2。由图1可知提取物在乙醇中的平衡溶解度较好，水和丙酮中次之；在缓冲液中随pH值增加平衡溶解度呈现先减小后增大的趋势。
2.2.2 指标成分法[9-10] 取2.2.1项下所得上清液5 mL至10 mL容量瓶中，加甲醇稀释摇匀定容至刻度。12 000 r/min离心，上清液照2.1.1项下色谱方法进行测定，计算丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B、丹参素在不同溶剂中的平衡溶解度。4个指标成分在有机溶剂中的溶解度见表1，在不同缓冲液中的平衡溶解度见图3，图4。结果显示，37 ℃时丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B及丹参素在甲醇中的溶解度最大；在缓冲体系中丹酚酸B及丹参素的溶解度受pH影响较大，丹参酮ⅡA及隐丹参酮的溶解度变化较小。
2.3 表观油水分配系数的测定[11-12]
称取通脉散瘀提取物适量，至10 mL容量瓶中，分别加入被正辛醇饱和的水和不同pH值的PBS缓冲液超声30 min，使其充分溶解，用相同溶剂定容至刻度，保证一直有固体药物存在，使其呈饱和状态，静止后离心（5 000 r/min，10 min），取上清液2 mL，氮气吹干，加75%甲醇5 mL，涡旋5 min，离心（5 000 r/min，10 min）取上清液过0.45 μm滤膜，测定其中指标成分的浓度为C0，再取上清液5 mL至具塞锥形瓶中，分别加入5 mL被水饱和过的正辛醇溶液，塞上塞子，放入恒温水浴振荡器中，温度保持在37 ℃，振摇24 h，静止后取上层油相2 mL，氮气吹干，加75%甲醇5 mL，涡旋5 min，离心（5 000 r/min，10 min）取上清液过0.45 μm滤膜，测定其中指标成分的浓度为C1。按照公式计算表观油水分配系数（P），计算公式如下：P=C1V1/（C0V0-C1V1），结果见图5、图6。丹酚酸B和丹参素的油水分配系数在pH值8以后趋于平缓，而丹参酮ⅡA和隐丹参酮的油水分配系数成锯齿状变化。
3 讨论
中药提取物含多个及多种性质不同的化合物，这些化合物之间存在增溶、助溶、竞争性抑制等相互作用，因此中药提取物的溶解过程极其复杂。溶解是吸收的前提，药物的溶解度是影响药物吸收分布的重要因素之一。表观油水分配系数是影响药物经皮吸收的重要因素，是药物传递系统中的重要参数[13]。本实验结合重量法和摇瓶法，同时测定了通脉散瘀提取物及指标成分的平衡溶解度及表观油水分配系数，能较好地反映提取物的溶解性能。
采用重量法考察提取物在不同溶剂及不同pH缓冲液中的平衡溶解度，由图1可以看出，提取物在乙醇和水中的溶解度较大，表明提取物在偏极性的溶剂中溶解较好，提示在设计凝胶处方时适当加入乙醇可提高其溶解度。图2表明提取物在pH 3.11～6.71范围内溶解度逐渐减小，而在pH 6.71～10.18范围内溶解度逐渐增加，说明pH对药物溶解度有较大影响，在剂型设计中应考虑pH值不同给药物溶解度带来的影响。
提取物中丹参素和丹酚酸B在不同pH缓冲液中的溶解度均呈现随pH值增加先减小后增大的趋势。丹参素是β-3，4-二羟基苯乳酸，丹酚酸B是由3分子丹参素与1分子咖啡酸缩合而成，二者均是多酚基化合物。在酸性条件下，丹参素和丹酚酸B均以原型存在，其水溶性较好，溶解度较高，在中性环境下溶解度较低。有文献报道[14]称丹参素在pH6.8的缓冲液体系中可能分解为其他物质，具体原因待进一步探讨。随着pH值增加，二者溶解度逐渐增大。有文献指出，丹酚酸类成分在碱性环境下不稳定，易分解及转化，与本实验结果有出入，原因可能是组方中的其他化学成分对丹酚酸类成分起到了稳定作用，下一步需进行全面仔细的组方分析，这同时也从另一方面反映了通脉散瘀组方的合理性。丹参素和丹酚酸B的水溶性良好，这也导致其脂溶性较弱。由图5可以看出，在由正辛醇和缓冲液组成的油水分配系统中，二者的lgP值均较低，范围为-3.5
[1]徐兰，何双凤，孙勇兵，等.杏香兔耳风提取物基本理化性质研究[J].中成药，2012，34（6）：1061-1067.
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