论文部分内容阅读
目的:对国内已上市的枸橼酸莫沙必利片仿制药与原研药进行初步一致性评价,并通过工艺改进与优化,提高仿制药与原研药的质量一致性。方法:通过HPLC法,测定枸橼酸莫沙必利原料药及片剂的有关物质;采用UV法,测定枸橼酸莫沙必利片的含量均匀度;采用桨法溶出,HPLC法测定枸橼酸莫沙必利片的溶出度,并评价仿制药与原研药的溶出相似度;通过乙腈沉淀蛋白的方法对血样进行预处理,HPLC-MS/MS法测定血药浓度,DAS2.0软件拟合药-时曲线,统计学方法评价生物等效性。结果:1.有关物质检测方法的系统适用性、专属性、精密度性良好,枸橼酸莫沙必利在0.502μg/m L~5.020μg/m L范围内的线性较好。经检查,M厂、N厂原料的有关物质符合要求,国内B厂片剂有关物质超限。2.片剂的含量测定结果显示,标示量百分含量均在范围内,符合要求。3.溶出度检测方法系统适应性、专属性良好,24 h内溶液保持稳定(RSD=0.44%),精密度(RSD=0.05%),回收率100.9%(RSD=0.4%),均符合要求,线性良好(枸橼酸莫沙必利浓度在0.28034μg/m L~16.82035μg/m L范围内),定量限约为27.5 ng,滤膜对枸橼酸莫沙必利有吸附性(RSD>2%)。国产A、B、C厂家的溶出度与原研药均不相似(f2因子均小于50),部分国产仿制药体外溶出度差,需进行工艺改进。4.通过调整原料药微粉化程度、片剂硬度、包衣成分等工艺,国产A厂的仿制药工艺优化为:API粒度为750目;片剂的硬度越大溶出度越高;包衣材料为水溶性。改进后的仿制药与原研药的体外多条溶出曲线相似。5.建立的HPLC-MS/MS法,灵敏度高,选择性强;标准曲线Y=0.0239X+0.0854,r=0.9990,莫沙必利在0.1 ng/m L~100 ng/m L范围内线性良好;精密度、准确度和稳定性良好;提取回收率为79.97%~81.29%,定量限最低为0.05 ng/m L;莫沙必利约3.5 min出峰,内标卡马西平约4.1 min出峰。仿制药1,仿制药2与原研药的药动学参数为Cmax:34.84±23.87μg/L,0.14±8.58μg/L,33.87±15.28μg/L;Tmax:0.32±0.33 h,0.18±0.03 h,0.181±0.04 h;AUC0-τ:80.47±13.55μg/L×h,51.34±10.43μg/L×h,51.79±9.27μg/L×h;AUC0-∞:146.84±44.23μg/L×h,62.98±19.14μg/L×h,64.88±15.31μg/L×h。结论:本文建立了枸橼酸莫沙必利片的有关物质、含量测定、溶出度等体外测定方法以及大鼠血药浓度测定、药代动力学参数测定等体内研究方法,工艺改进后的枸橼酸莫沙必利片仿制药与原研药的多条体外溶出曲线相似,且与原研药的主要药动学参数之间无差异。