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摘 要 目的：探讨VEGF、GRIM-19在肺癌患者组织中的表达水平及临床意义。方法：选取我院2012年10月至2015年3月手术切除的86例肺癌患者的肿瘤组织及30例距肿瘤边缘5 cm以上的癌旁正常组织，应用免疫组化法检测所有组织中VEGF、GRIM-19的表达水平，统计分析二者表达水平与临床病理参数的关系。结果： VEGF在肺癌组织中的阳性表达率（70.93%）明显高于癌旁组织（30.00%）（P<0.05）而GRIM-19的阳性表达率（44.19%）明显低于癌旁组织（83.33%）（P<0.05）；VEGF的表达与临床分期、淋巴结转移有关，GRIM-19的表达与临床分期有关。结论：VEGF、GRIM-19可作为肺癌病理分级诊断的重要标志物之一，并可通过肿瘤血管形成的生物学行为信息变化对肺癌患者的病情进展进行有效的监测。
关键词 肺癌 血管内皮生长因子 GRIM-19
中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）17-0045-03
Expression levels of VEGF and GRIM-19 in the tissues of 86 cases of patients with lung cancer and their clinical significance*
ZENG Shanggan**， LIU Jichun
（The First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006， China）
ABSTRACT Objective： To discuss the expression levels of VEGF and GRIM-19 in the tissues of patients with lung cancer and their clinical significance. Methods： From October 2012 to March 2015， the tissues from 86 cases of patients with lung cancer who underwent surgical removal of the tumor and the normal tissues adjacent to more than 5 cm from the tumor margin from 30 cases were selected. The expression levels of VEGF and GRIM-19 in all tissues were detected by immunohistochemical method and the relationship between the expression levels and clinical pathological parameters was statistically analyzed. Results： Positive expression rate of VEGF was significantly higher in the lung cancer tissue （70.93%） than in the normal tissue adjacent to carcinoma （30.00%）， while that of GRIM-19 was significantly lower in the lung cancer tissue（44.19%） than in the normal tissue adjacent to carcinoma （83.33%） （P<0.05）. The expression of VEGF was associated with clinical stages， lymph node metastasis while GRIM-19 only with clinical stage. Conclusion： VEGF and GRIM-19 can be used as one of the important markers of pathologic stage for lung cancer diagnosis and to effectively monitor the disease progression in patients with lung cancer based on the information change of the biological behavior of tumor angiogenesis.
KEY WORDS lung cancer； VEGF； GRIM-19
近年来，肺癌的发病率和死亡率呈持续上升的趋势，是危害我国国民生命安全的三大癌症之一，其发病是逐步演进的过程，并可致使人体体内的众多因子、细胞分子出现异常表达[1]。其中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）是促进血管生长的最有效的因子，其异常表达与肿瘤的发生有密切的关系[2]。而维甲酸/干扰素联合应用诱导细胞凋亡相关的基因（gene associated with retinoid-interferon-induced mortality-19， GRIM-19）则是近年来发现的新的细胞凋亡调节因子，具有促进细胞凋亡、抑制细胞增殖的作用，已被发现与肾细胞癌和泌尿系统肿瘤等多种恶性肿瘤有关[3]。因此，本文通过应用免疫组化法检测我院肺癌组织及癌旁正常组织中VEGF和GRIM-19的表达水平，并探讨二者与肺癌临床病理参数的关系。 1 资料与方法
1.1 临床资料
选取我院2012年10月至2015年3月手术切除的肺癌组织标本86例，所有患者术前均未进行放疗和化疗，术后经病理诊断证实，其中男51例，女35例，年龄40～64岁，平均（57.68±5.73）岁，淋巴转移44例，淋巴未转移42例，根据WHO分型标准[4]分为：鳞癌45例，腺癌41例；高分化25例，中分化35例，低分化26例。根据国际抗癌联盟（UICC）标准[5]分为：Ⅰ期32例，Ⅱ期30例，Ⅲ期24例。同时切取距肿瘤组织边缘5 cm以上的癌旁组织30例作为对照，所有标本均经高年资病理医师核实诊断，且所有患者或其家属签署知情同意书。
1.2 方法
对所有标本均进行10%的中性甲醛固定，常规脱水和石蜡包埋，5 μm厚连续切片，切片后常规脱蜡、水化、流水冲洗、加抗原修复液，微波炉间断加热进行抗原热修复，山羊血清封闭，滴加一抗、二抗及工作液，二氨基联苯胺（DAB）显色、复染、封片，用磷酸盐缓冲液（PSB）代替一抗作阴性对照，阳性对照采用北京中杉金桥生物技术有限公司提供的阳性切片，完成后进行VEGF和GRIM-19的免疫组化法检测，检测方法均按照说明书进行。
1.3 免疫组化阳性评定标准[6]
①染色深度评定标准：根据在切片中细胞核或细胞质染色深度进行评分，染色得分分别为黄褐色3分，棕黄色2分，淡黄色1分，无染色0分；②染色比例评定标准：根据在切片中细胞核或细胞质染色比例进行评分，切片中细胞核或细胞质染色为棕黄色或黄褐色者为阳性细胞，其余为阴性细胞，每个切片选择10个视野，每个视野计数50个细胞，计算出平均阳性细胞的百分比，阳性细胞<10%为阴性，10%～25%为1分，26%～50%为2分，>50%为3分；③最终评定标准：每例积分为前述两个评分的乘积，按积分高低分级，3分以下为阴性（-）， 3～5分为阳性（+），5分以上为强阳性（++）。
1.4 统计方法
2 结果
2.1 VEGF在肺癌组织和正常癌旁组织中的表达水平
肺癌组织中VEGF的阳性表达61例，表达率为70.93%，癌旁组织的阳性表达9例，表达率为30.00%，前者明显高于后者，差异有统计学意义（P<0.05，表1）。
2.2 GRIM-19在肺癌组织和正常癌旁组织中的表达水平
肺癌组织中GRIM-19的阳性表达48例，表达率为44.19%，癌旁组织的阳性表达25例，表达率为83.33%，前者明显低于后者，差异有统计学意义（P<0.05，表2）。
2.3 VEGF、GRIM-19表达水平与临床病理参数的关系
VEGF在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肺癌组织中的阳性表达率分别为50.00%、76.67%、91.67%，Ⅰ期<Ⅱ期<Ⅲ期；VEGF在淋巴转移和淋巴未转移肺癌组织中的阳性表达率分别为81.82%、59.52%，前者明显大于后者，差异有统计学意义（P<0.05，表3）；在分化程度、性别、病理类型方面，阳性表达率无显著差异（P>0.05）。GRIM-19在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肺癌组织中的阳性表达率分别为40.63%、33.33%、20.83%，Ⅰ期>Ⅱ期>Ⅲ期，差异有统计学意义（P<0.05）；在分化程度、性别、淋巴转移、病理类型方面，阳性表达率无显著差异（P>0.05，表3）。
3 讨论
肺癌已成为我国高发癌症之一，其治疗的关键在于尽早发现和及时治疗，因此有关肺癌组织中血管的生成与肿瘤的生长、转移已受到越来越多的关注[7]。目前，有研究表明，肺癌的发生、发展与某些基因的改变、多种细胞因子的正负性调节、细胞外基质及细胞液微环境的改变均有关系，是一个极其复杂的过程[8-9]。而相关研究发现，VEGF参与了肿瘤血管的生成，与肺癌的发生发展及癌细胞的转移具有密切关系[10-11]。
本研究通过检测肺癌组织及癌旁正常组织中VEGF、GRIM-19的表达水平，发现肺癌组织中VEGF的阳性率明显高于癌旁组织，而GRIM-19的阳性率明显低于癌旁组织，此结果与文献报道的研究基本一致[12-13]，表明肺癌的发生、发展与VEGF、GRIM-19的表达异常有关；此外，VEGF在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肺癌组织中的阳性表达程度为：Ⅰ期<Ⅱ期<Ⅲ期，发生淋巴转移的阳性表达率明显高于未发生淋巴转移的，表明VEGF的表达与临床分期、淋巴结转移有关，GRIM-19在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肺癌组织中的阳性表达程度为：Ⅰ期>Ⅱ期>Ⅲ期，表明GRIM-19表达与肺癌患者的临床分期有关。有研究表明，肿瘤在发生、发展及浸润和转移过程中必定伴随肿瘤血管的生成，而这也将导致体内多种因子的表达异常，其异常程度与肿瘤的分期和转移密切相关[14]。因此，本文推测由于VEGF可与血管内皮细胞特异性结合，具有促进血管内皮细胞增殖，增强血管通透性，故肺癌在发生、发展过程中，VEGF通过激活蛋白酶促进血管内皮细胞外基质降解，促使新生血管生长及延伸，使正常细胞的细胞周期紊乱，为细胞进入恶性增殖提供基础。此外，发生淋巴转移的肺癌患者表明转移区域有更多新生肿瘤血管生成，表现为VEGF高表达。而GRIM-19作为一个细胞凋亡调控因子，可特异性地与信号传导与转录激活因子3（STAT3）结合，阻断细胞质内的STAT3进入细胞核，通过下调STAT3的转录激活活性，抑制其靶基因的表达，继而控制细胞的生长[15]。故肺癌的发生、发展可能干扰了GRIM-19的正常表达，致使该因子对细胞生长的调控作用失效，最终导致细胞恶性增殖的发生，提示GRIM-19的低表达与细胞生长周期有关。 综上所述，VEGF的高表达和GRIM-19的表达下降或缺失与肺癌的发生有密切关联，有利于协助医师对肺癌进行病理分级诊断，继而对肺癌患者的病情进展进行有效的监测。
参考文献
[1] 王剑英， 王晓红， 刘永刚， 等. ERCC1、TUBB3、VEGF在贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌中的表达及其意义[J]. 疾病监测与控制杂志， 2015， 9（8）： 572-574.
[2] 权修权， 朴惠顺， 尹学哲， 等. VEGF在肺癌中的表达及相关药物靶向治疗中的研究现状[J]. 中国医院药学杂志， 2015， 35（8）： 758-762.
[3] 周爱民， 赵继京， 叶静， 等. GRIM-19蛋白在非小细胞肺癌组织中的表达及其临床意义[J]. 癌症， 2009， 28（4）： 431-435.
[4] 孟谊， 杨杨， 樊祥山， 等. VEGF、EGFR 的表达与非小细胞肺癌生物学行为的相关性[J]. 现代肿瘤医学， 2015，23（5）： 633-636.
[5] 陈蕾， 邹桂华， 柳玉红， 等. EGFR、VEGF在非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J]. 临床肺科杂志， 2014， 19（11）： 2110-2111.
[6] 马俊美， 白晓敏， 张素玲. 肺癌患者血清中血管内皮生长因子的表达及其临床意义[J]. 现代肿瘤医学， 2015， 23（14）： 1980-1982.
[7] 罗朝凤， 杨卫兵， 李宁， 等. 探讨VEGF和nm23-H1在非小细胞肺癌组织中的表达与淋巴结转移的关系[J]. 贵州医药， 2014， 38（11）： 973-976.
[8] 叶静， 赵继京， 刘荣玉， 等. GRIM-19及其靶基因产物STAT3与肺癌相关性的研究[J]. 安徽医科大学学报， 2008， 43（6）： 599-602.
[9] 刘源源，王生伟. 非小细胞肺癌患者血清中 VEGF 和Ang-2的表达和临床意义[J]. 现代肿瘤医学， 2015， 23（19）： 2774-2777.
[10] 王敏. 血清VEGF、TGF-β1及内皮抑素在非小细胞肺癌中的表达及相关性研究[J]. 检验医学， 2013， 28（8）： 676-680.
[11] 刘满堂， 植昌嘉. miR-126在肺癌中的表达及其与VEGF的相关性[J]. 按摩与康复医学， 2013， 4（7）： 9-11.
[12] 赵继京， 叶静， 黄燕， 等. 肺癌中GRIM-19 mrna的表达及其临床意义[J]. 安徽医科大学学报， 2008， 43（6）： 595-598.
[13] 卞伟钢， 宋曙， 邵伟伟， 等. NET-1、VEGF在肺癌中的表达及意义[J]. 临床合理用药杂志， 2012， 5（12B）： 4-5.
[14] 王丽红， 刘巍， 刘华. 肺癌患者血清VEGF-B和PIGF的表达及临床意义[J]. 国际呼吸杂志， 2013， 33（4）： 254-257.
[15] 周爱民， 唐晓伟， 黄维琳. 非小细胞肺癌GRIM-19和STAT3的表达及临床意义[J]. 承德医学院学报， 2011， 28（3）： 235-238.
关键词 肺癌 血管内皮生长因子 GRIM-19
中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）17-0045-03
Expression levels of VEGF and GRIM-19 in the tissues of 86 cases of patients with lung cancer and their clinical significance*
ZENG Shanggan**， LIU Jichun
（The First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006， China）
ABSTRACT Objective： To discuss the expression levels of VEGF and GRIM-19 in the tissues of patients with lung cancer and their clinical significance. Methods： From October 2012 to March 2015， the tissues from 86 cases of patients with lung cancer who underwent surgical removal of the tumor and the normal tissues adjacent to more than 5 cm from the tumor margin from 30 cases were selected. The expression levels of VEGF and GRIM-19 in all tissues were detected by immunohistochemical method and the relationship between the expression levels and clinical pathological parameters was statistically analyzed. Results： Positive expression rate of VEGF was significantly higher in the lung cancer tissue （70.93%） than in the normal tissue adjacent to carcinoma （30.00%）， while that of GRIM-19 was significantly lower in the lung cancer tissue（44.19%） than in the normal tissue adjacent to carcinoma （83.33%） （P<0.05）. The expression of VEGF was associated with clinical stages， lymph node metastasis while GRIM-19 only with clinical stage. Conclusion： VEGF and GRIM-19 can be used as one of the important markers of pathologic stage for lung cancer diagnosis and to effectively monitor the disease progression in patients with lung cancer based on the information change of the biological behavior of tumor angiogenesis.
KEY WORDS lung cancer； VEGF； GRIM-19
近年来，肺癌的发病率和死亡率呈持续上升的趋势，是危害我国国民生命安全的三大癌症之一，其发病是逐步演进的过程，并可致使人体体内的众多因子、细胞分子出现异常表达[1]。其中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）是促进血管生长的最有效的因子，其异常表达与肿瘤的发生有密切的关系[2]。而维甲酸/干扰素联合应用诱导细胞凋亡相关的基因（gene associated with retinoid-interferon-induced mortality-19， GRIM-19）则是近年来发现的新的细胞凋亡调节因子，具有促进细胞凋亡、抑制细胞增殖的作用，已被发现与肾细胞癌和泌尿系统肿瘤等多种恶性肿瘤有关[3]。因此，本文通过应用免疫组化法检测我院肺癌组织及癌旁正常组织中VEGF和GRIM-19的表达水平，并探讨二者与肺癌临床病理参数的关系。 1 资料与方法
1.1 临床资料
选取我院2012年10月至2015年3月手术切除的肺癌组织标本86例，所有患者术前均未进行放疗和化疗，术后经病理诊断证实，其中男51例，女35例，年龄40～64岁，平均（57.68±5.73）岁，淋巴转移44例，淋巴未转移42例，根据WHO分型标准[4]分为：鳞癌45例，腺癌41例；高分化25例，中分化35例，低分化26例。根据国际抗癌联盟（UICC）标准[5]分为：Ⅰ期32例，Ⅱ期30例，Ⅲ期24例。同时切取距肿瘤组织边缘5 cm以上的癌旁组织30例作为对照，所有标本均经高年资病理医师核实诊断，且所有患者或其家属签署知情同意书。
1.2 方法
对所有标本均进行10%的中性甲醛固定，常规脱水和石蜡包埋，5 μm厚连续切片，切片后常规脱蜡、水化、流水冲洗、加抗原修复液，微波炉间断加热进行抗原热修复，山羊血清封闭，滴加一抗、二抗及工作液，二氨基联苯胺（DAB）显色、复染、封片，用磷酸盐缓冲液（PSB）代替一抗作阴性对照，阳性对照采用北京中杉金桥生物技术有限公司提供的阳性切片，完成后进行VEGF和GRIM-19的免疫组化法检测，检测方法均按照说明书进行。
1.3 免疫组化阳性评定标准[6]
①染色深度评定标准：根据在切片中细胞核或细胞质染色深度进行评分，染色得分分别为黄褐色3分，棕黄色2分，淡黄色1分，无染色0分；②染色比例评定标准：根据在切片中细胞核或细胞质染色比例进行评分，切片中细胞核或细胞质染色为棕黄色或黄褐色者为阳性细胞，其余为阴性细胞，每个切片选择10个视野，每个视野计数50个细胞，计算出平均阳性细胞的百分比，阳性细胞<10%为阴性，10%～25%为1分，26%～50%为2分，>50%为3分；③最终评定标准：每例积分为前述两个评分的乘积，按积分高低分级，3分以下为阴性（-）， 3～5分为阳性（+），5分以上为强阳性（++）。
1.4 统计方法
2 结果
2.1 VEGF在肺癌组织和正常癌旁组织中的表达水平
肺癌组织中VEGF的阳性表达61例，表达率为70.93%，癌旁组织的阳性表达9例，表达率为30.00%，前者明显高于后者，差异有统计学意义（P<0.05，表1）。
2.2 GRIM-19在肺癌组织和正常癌旁组织中的表达水平
肺癌组织中GRIM-19的阳性表达48例，表达率为44.19%，癌旁组织的阳性表达25例，表达率为83.33%，前者明显低于后者，差异有统计学意义（P<0.05，表2）。
2.3 VEGF、GRIM-19表达水平与临床病理参数的关系
VEGF在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肺癌组织中的阳性表达率分别为50.00%、76.67%、91.67%，Ⅰ期<Ⅱ期<Ⅲ期；VEGF在淋巴转移和淋巴未转移肺癌组织中的阳性表达率分别为81.82%、59.52%，前者明显大于后者，差异有统计学意义（P<0.05，表3）；在分化程度、性别、病理类型方面，阳性表达率无显著差异（P>0.05）。GRIM-19在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肺癌组织中的阳性表达率分别为40.63%、33.33%、20.83%，Ⅰ期>Ⅱ期>Ⅲ期，差异有统计学意义（P<0.05）；在分化程度、性别、淋巴转移、病理类型方面，阳性表达率无显著差异（P>0.05，表3）。
3 讨论
肺癌已成为我国高发癌症之一，其治疗的关键在于尽早发现和及时治疗，因此有关肺癌组织中血管的生成与肿瘤的生长、转移已受到越来越多的关注[7]。目前，有研究表明，肺癌的发生、发展与某些基因的改变、多种细胞因子的正负性调节、细胞外基质及细胞液微环境的改变均有关系，是一个极其复杂的过程[8-9]。而相关研究发现，VEGF参与了肿瘤血管的生成，与肺癌的发生发展及癌细胞的转移具有密切关系[10-11]。
本研究通过检测肺癌组织及癌旁正常组织中VEGF、GRIM-19的表达水平，发现肺癌组织中VEGF的阳性率明显高于癌旁组织，而GRIM-19的阳性率明显低于癌旁组织，此结果与文献报道的研究基本一致[12-13]，表明肺癌的发生、发展与VEGF、GRIM-19的表达异常有关；此外，VEGF在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肺癌组织中的阳性表达程度为：Ⅰ期<Ⅱ期<Ⅲ期，发生淋巴转移的阳性表达率明显高于未发生淋巴转移的，表明VEGF的表达与临床分期、淋巴结转移有关，GRIM-19在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肺癌组织中的阳性表达程度为：Ⅰ期>Ⅱ期>Ⅲ期，表明GRIM-19表达与肺癌患者的临床分期有关。有研究表明，肿瘤在发生、发展及浸润和转移过程中必定伴随肿瘤血管的生成，而这也将导致体内多种因子的表达异常，其异常程度与肿瘤的分期和转移密切相关[14]。因此，本文推测由于VEGF可与血管内皮细胞特异性结合，具有促进血管内皮细胞增殖，增强血管通透性，故肺癌在发生、发展过程中，VEGF通过激活蛋白酶促进血管内皮细胞外基质降解，促使新生血管生长及延伸，使正常细胞的细胞周期紊乱，为细胞进入恶性增殖提供基础。此外，发生淋巴转移的肺癌患者表明转移区域有更多新生肿瘤血管生成，表现为VEGF高表达。而GRIM-19作为一个细胞凋亡调控因子，可特异性地与信号传导与转录激活因子3（STAT3）结合，阻断细胞质内的STAT3进入细胞核，通过下调STAT3的转录激活活性，抑制其靶基因的表达，继而控制细胞的生长[15]。故肺癌的发生、发展可能干扰了GRIM-19的正常表达，致使该因子对细胞生长的调控作用失效，最终导致细胞恶性增殖的发生，提示GRIM-19的低表达与细胞生长周期有关。 综上所述，VEGF的高表达和GRIM-19的表达下降或缺失与肺癌的发生有密切关联，有利于协助医师对肺癌进行病理分级诊断，继而对肺癌患者的病情进展进行有效的监测。
参考文献
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