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摘 要：本實验对硫酸头孢喹肟合成工艺的加热回流、反应时间进行了考察。最佳工艺条件为六甲基二硅胺和二氯甲烷加热回流时间为6小时，加入二氯甲烷后0摄氏度反应时间为120分钟，加入二氯甲烷后25摄氏度反应时间为40分钟。本实验对硫酸头孢喹肟的合成工艺进行研究。
关键词：硫酸头孢喹肟；合成；研究
硫酸头孢喹肟与细菌的青霉素结合蛋白有很高的亲合力，借此抑制细菌肽聚糖细胞壁的形成，从而发挥杀菌活力[1-4]。硫酸头孢喹肟具有极广的抗菌谱，对常见的革兰氏阳性和阴性菌，甚至假单孢杆菌均有抗菌作用。硫酸头孢喹肟具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点。本实验对不合格的硫酸头孢喹肟的合成工艺进行研究。
1 主要试剂及仪器
1.1 试剂
丙酮（石家庄市京兆化工有限公司）、活性炭（郑州椰岛环保科技有限公司）、六甲基二硅胺（石家庄市京兆化工有限公司）、碘（石家庄市京兆化工有限公司）、二氯甲烷（上海科丰化学试剂有限公司）、甲醇（上海星可生化有限公司）、乙醚（石家庄市京兆化工有限公司）、乙醇（上海科丰化学试剂有限公司）、盐酸（石家庄市京兆化工有限公司）、醋酸钠（深圳市中海源化工有限公司）、冰醋酸（上海森斐化学品有限公司）、乙腈（上海星可生化有限公司）。
1.2 仪器
EX1600四元低压梯度液相色谱仪（南京科捷分析仪器有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司） ；PHS-3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）；JΜLABO TW系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；10L-50L大型旋转蒸发仪（北京赛美思仪器设备有限公司）；XYJ-H帕恩特实验室中央超纯水系统（北京湘顺源科技有限公司）；PM1-300TD超声波清洗机（上海凌初环保仪器有限公司）。
1.3 色谱柱
奥泰公司 C18 色谱柱（284mm×4.6mm，5μm）。
1.4 对照品
硫酸头孢喹肟 购自中国药品生物制品检定所。
2 分析方法
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下[5-7]。流动相：取一水合高氯酸钠3.45g溶于1000ml水中，加磷酸12ml和乙腈90ml，用三乙胺调节pH至3.6为流动相，检测波长：270nm，流速：1.0m·min-1。柱温：30℃。理论板数按硫酸头孢喹肟计算应不得低于2000。
3 实验
3.1 合成工艺[8-12]
取三颈瓶外置干燥管、冷凝器，在氮气保护下进行实验，先加入9.5克六甲基二硅胺和16.46克碘，32摄氏度下反应70分钟后升温至70摄氏度再反应120分钟，得反应液。取三颈瓶外置干燥管、冷凝器，在氮气保护下进行实验，加入5.2毫升六甲基二硅胺和100毫升二氯甲烷，加热回流6小时。冷却至室温，加入上步反应液，温度在32摄氏度下反应120分钟，温度降至5摄氏度以下慢慢滴加2毫升二氯甲烷，0摄氏度反应120分钟，温度升至25摄氏度再反应40分钟。10摄氏度下加入20甲醇和80毫升丙酮，搅拌5分钟，静止30分钟，析出浅黄色固体，抽滤，滤饼用20毫升丙酮洗涤2次，减压干燥，得黄色固体。取上步反应物，加水溶解，通过处理好的AB8树脂，用20毫升水洗脱，收集滤液，用20毫升乙醚洗涤2次，3摄氏度下调PH值为2，搅拌下缓缓加入20毫升乙醇，静止10分钟，过滤，滤饼减压干燥，得白色固体。
3.2 实验条件的考察
3.2.1 加入六甲基二硅胺和二氯甲烷加热回流时间的考察
加入六甲基二硅胺和二氯甲烷后分别采用4小时、5小时、6小时、7小时为加热回流时间。加热回流时间为4小时硫酸头孢喹肟收率为百分之五十三点二；加热回流时间为5小时硫酸头孢喹肟收率为百分之七十三点一；加热回流时间为6小时硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点六；加热回流时间为7小时硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五。实验结果表明6小时后不再增加，所以选择6小时为反应时间。
3.2.2 加入二氯甲烷，0摄氏度反应时间考察
加入二氯甲烷后，分别采用80分钟、100分钟、120分钟、140分钟为0摄氏度反应时间进行实验。反应时间为80分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之六十三点五；反应时间为100分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之七十六点三；反应时间为120分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五；反应时间为140分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五。实验结果表明120分钟后不再增加，所以选择120分钟为反应时间。
3.2.3 加入二氯甲烷后，温度升至25摄氏度反应时间考察
加入二氯甲烷后，分别采用20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟为25摄氏度反应时间进行实验。反应时间为20分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之六十二点四；反应时间为30分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之七十五点五；反应时间为40分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五；反应时间为50分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点六；反应时间为60分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五。实验结果表明40分钟后不再增加，所以选择40分钟为反应时间。
4 讨论
本实验对硫酸头孢喹肟合成工艺的加热回流、反应时间进行了考察。 合成最佳工艺条件为：六甲基二硅胺和二氯甲烷加热回流时间为6小时，加入二氯甲烷后0摄氏度反应时间为120分钟，加入二氯甲烷后25摄氏度反应时间为40分钟。
参考文献
[1]Shpigel N Y，Levin D，Winkler M.Efficacy of Cefquinome forTreatment of Cows with Mastitis Experimentally Induced Using Esch-erichia coli. Journal of Dairy Research，1997. [2]Thomas E，Thomas V，Wilhelm C.Antibacterial activity ofcefquinome against equine bacterial pathogens. Vet Microbi-ol，2006.
[3]Amiridis GS，，Fthenakis GC，Dafopoulos J，et al.Use of cefquinome for prevention and treatment of bovine endometritis. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics，2003.
[4]Rose M，Wissler R，Zschiesche E，et al.Efficacy and tolerance of a new cephalosporin， cefquinome， for mulation for treatment of bacterial tespiratory diseases of pigs. Tierartliche Praxis Ausgabe G Grossiere NUZTIERE，2000.
[5]刘利锋，张军忍，覃少华，赵杰，黄业咸，江善祥.硫酸头孢喹肟在猪体内的药动学研究[J].南京农业大学学报，2009（2）.
[6]岳永波，杨芳，于振梅，赵安良，吴聪明.硫酸头孢喹肟注射液在猪体内的药代动力学及生物等效性[J].中國兽医杂志，2009（2）.
[7]郑朝朝，李辉，王建平，秦建华，刘聚祥，李宏娟.硫酸头孢喹肟混悬剂的质量检验及体外抑菌实验[J].中国兽药杂志，2009（9）.
[8]洪玲娟，郑叶敏，汤有坚，钟为慧.头孢噻肟酸的环境友好合成工艺[J].浙江化工，2010（3）.
[9]赵德明，竺三奇，费可方，张建庭，金宁人.头孢噻肟酸的合成研究[J].浙江工业大学学报，2010（1）.
[10]李常青，闫祥华，薛俊娟，马凤龙，乔彦良.硫酸头孢喹肟的合成[J].应用化工，2008（2）.
[11]邵意阳，屈一新，任慧.硫酸头孢喹肟的合成[J].中国医药工业杂志，2007（6）.
[12]杨美丽，郑国钧.硫酸头孢喹诺的合成[J].化学试剂，2008（10）.
关键词：硫酸头孢喹肟；合成；研究
硫酸头孢喹肟与细菌的青霉素结合蛋白有很高的亲合力，借此抑制细菌肽聚糖细胞壁的形成，从而发挥杀菌活力[1-4]。硫酸头孢喹肟具有极广的抗菌谱，对常见的革兰氏阳性和阴性菌，甚至假单孢杆菌均有抗菌作用。硫酸头孢喹肟具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点。本实验对不合格的硫酸头孢喹肟的合成工艺进行研究。
1 主要试剂及仪器
1.1 试剂
丙酮（石家庄市京兆化工有限公司）、活性炭（郑州椰岛环保科技有限公司）、六甲基二硅胺（石家庄市京兆化工有限公司）、碘（石家庄市京兆化工有限公司）、二氯甲烷（上海科丰化学试剂有限公司）、甲醇（上海星可生化有限公司）、乙醚（石家庄市京兆化工有限公司）、乙醇（上海科丰化学试剂有限公司）、盐酸（石家庄市京兆化工有限公司）、醋酸钠（深圳市中海源化工有限公司）、冰醋酸（上海森斐化学品有限公司）、乙腈（上海星可生化有限公司）。
1.2 仪器
EX1600四元低压梯度液相色谱仪（南京科捷分析仪器有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司） ；PHS-3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）；JΜLABO TW系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；10L-50L大型旋转蒸发仪（北京赛美思仪器设备有限公司）；XYJ-H帕恩特实验室中央超纯水系统（北京湘顺源科技有限公司）；PM1-300TD超声波清洗机（上海凌初环保仪器有限公司）。
1.3 色谱柱
奥泰公司 C18 色谱柱（284mm×4.6mm，5μm）。
1.4 对照品
硫酸头孢喹肟 购自中国药品生物制品检定所。
2 分析方法
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下[5-7]。流动相：取一水合高氯酸钠3.45g溶于1000ml水中，加磷酸12ml和乙腈90ml，用三乙胺调节pH至3.6为流动相，检测波长：270nm，流速：1.0m·min-1。柱温：30℃。理论板数按硫酸头孢喹肟计算应不得低于2000。
3 实验
3.1 合成工艺[8-12]
取三颈瓶外置干燥管、冷凝器，在氮气保护下进行实验，先加入9.5克六甲基二硅胺和16.46克碘，32摄氏度下反应70分钟后升温至70摄氏度再反应120分钟，得反应液。取三颈瓶外置干燥管、冷凝器，在氮气保护下进行实验，加入5.2毫升六甲基二硅胺和100毫升二氯甲烷，加热回流6小时。冷却至室温，加入上步反应液，温度在32摄氏度下反应120分钟，温度降至5摄氏度以下慢慢滴加2毫升二氯甲烷，0摄氏度反应120分钟，温度升至25摄氏度再反应40分钟。10摄氏度下加入20甲醇和80毫升丙酮，搅拌5分钟，静止30分钟，析出浅黄色固体，抽滤，滤饼用20毫升丙酮洗涤2次，减压干燥，得黄色固体。取上步反应物，加水溶解，通过处理好的AB8树脂，用20毫升水洗脱，收集滤液，用20毫升乙醚洗涤2次，3摄氏度下调PH值为2，搅拌下缓缓加入20毫升乙醇，静止10分钟，过滤，滤饼减压干燥，得白色固体。
3.2 实验条件的考察
3.2.1 加入六甲基二硅胺和二氯甲烷加热回流时间的考察
加入六甲基二硅胺和二氯甲烷后分别采用4小时、5小时、6小时、7小时为加热回流时间。加热回流时间为4小时硫酸头孢喹肟收率为百分之五十三点二；加热回流时间为5小时硫酸头孢喹肟收率为百分之七十三点一；加热回流时间为6小时硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点六；加热回流时间为7小时硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五。实验结果表明6小时后不再增加，所以选择6小时为反应时间。
3.2.2 加入二氯甲烷，0摄氏度反应时间考察
加入二氯甲烷后，分别采用80分钟、100分钟、120分钟、140分钟为0摄氏度反应时间进行实验。反应时间为80分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之六十三点五；反应时间为100分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之七十六点三；反应时间为120分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五；反应时间为140分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五。实验结果表明120分钟后不再增加，所以选择120分钟为反应时间。
3.2.3 加入二氯甲烷后，温度升至25摄氏度反应时间考察
加入二氯甲烷后，分别采用20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟为25摄氏度反应时间进行实验。反应时间为20分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之六十二点四；反应时间为30分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之七十五点五；反应时间为40分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五；反应时间为50分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点六；反应时间为60分钟硫酸头孢喹肟收率为百分之八十一点五。实验结果表明40分钟后不再增加，所以选择40分钟为反应时间。
4 讨论
本实验对硫酸头孢喹肟合成工艺的加热回流、反应时间进行了考察。 合成最佳工艺条件为：六甲基二硅胺和二氯甲烷加热回流时间为6小时，加入二氯甲烷后0摄氏度反应时间为120分钟，加入二氯甲烷后25摄氏度反应时间为40分钟。
参考文献
[1]Shpigel N Y，Levin D，Winkler M.Efficacy of Cefquinome forTreatment of Cows with Mastitis Experimentally Induced Using Esch-erichia coli. Journal of Dairy Research，1997. [2]Thomas E，Thomas V，Wilhelm C.Antibacterial activity ofcefquinome against equine bacterial pathogens. Vet Microbi-ol，2006.
[3]Amiridis GS，，Fthenakis GC，Dafopoulos J，et al.Use of cefquinome for prevention and treatment of bovine endometritis. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics，2003.
[4]Rose M，Wissler R，Zschiesche E，et al.Efficacy and tolerance of a new cephalosporin， cefquinome， for mulation for treatment of bacterial tespiratory diseases of pigs. Tierartliche Praxis Ausgabe G Grossiere NUZTIERE，2000.
[5]刘利锋，张军忍，覃少华，赵杰，黄业咸，江善祥.硫酸头孢喹肟在猪体内的药动学研究[J].南京农业大学学报，2009（2）.
[6]岳永波，杨芳，于振梅，赵安良，吴聪明.硫酸头孢喹肟注射液在猪体内的药代动力学及生物等效性[J].中國兽医杂志，2009（2）.
[7]郑朝朝，李辉，王建平，秦建华，刘聚祥，李宏娟.硫酸头孢喹肟混悬剂的质量检验及体外抑菌实验[J].中国兽药杂志，2009（9）.
[8]洪玲娟，郑叶敏，汤有坚，钟为慧.头孢噻肟酸的环境友好合成工艺[J].浙江化工，2010（3）.
[9]赵德明，竺三奇，费可方，张建庭，金宁人.头孢噻肟酸的合成研究[J].浙江工业大学学报，2010（1）.
[10]李常青，闫祥华，薛俊娟，马凤龙，乔彦良.硫酸头孢喹肟的合成[J].应用化工，2008（2）.
[11]邵意阳，屈一新，任慧.硫酸头孢喹肟的合成[J].中国医药工业杂志，2007（6）.
[12]杨美丽，郑国钧.硫酸头孢喹诺的合成[J].化学试剂，2008（10）.