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[摘要] 目的 分析小剂量甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎的临床效果。 方法 于2013年6月～2014年7月选取我院确诊为类风湿关节炎患者60例随机分为实验组和对照组，小剂量甲氨蝶呤联合来氟米特作为实验组的治疗方案，小剂量甲氨蝶呤作为对照组的治疗方案，观察两组患者晨僵时间、关节疼痛和肿胀指数、类风湿因子、红细胞沉降率、C反应蛋白、临床疗效有效率和不良反应发生率。 结果 治疗后，实验组和对照组的晨僵时间、关节疼痛和肿胀指数、类风湿因子滴度、红细胞沉降率、血清C反应蛋白水平比较，差异具有统计学意义（P<0.05），且实验组各项指标变化的差异较对照组更明显（P<0.01）。实验组临床有效率96.67%，显著高于对照组（70.33%），差异具有统计学意义（χ2=21.362，P=0.000）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.371，P=0.542）。 结论 小剂量甲氨蝶呤联合来氟米特治疗方案可有效地缓解类风湿关节炎患者的临床症状。
[关键词] 小剂量甲氨蝶呤；来氟米特；类风湿；关节炎
[中图分类号] R593.22 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）28-0065-04
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性侵蚀性关节炎为主的全身性自身免疫性疾病，基本病理特征是滑膜组织炎和血管炎，随着病情进展，可出现关节软骨和骨质的损害，类风湿性关节炎治疗不恰当或不及时，约75%的患者会有不同程度的关节畸形，生活质量严重下降[1]。目前临床上尚无根治RA的疗法，RA的治疗原则是通过药物控制疾病的进展，防止关节损害加重，改善关节预后，提高生活质量。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是临床上常用的控制RA的药物，而来氟米特（Leflunomide，LEF）是新型免疫调节剂，具有较好的抗炎效果和增殖作用，近年来在临床上已广泛用于治疗RA[1，2]。因此，本研究旨在探讨小剂量甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年6月～2014年7月我院确诊为类风湿关节炎患者60例作为研究对象，男19例，女41例，年龄40～68岁，平均（49.2±3.6）岁，所有患者均参考1987年美国风湿协会所制订的类风湿关节炎的诊断标准[3]，纳入标准：①晨僵大于30 min，持续≥6周；②手关节肿胀，特别是近端指间关节、掌指关节、腕关节；③对称性组织水肿，以软组织为主，数目大于3个；④皮下结节、关节有压痛，数目大于5个；⑤骨关节X线示：手或腕关节有侵蚀性缺损或关节周围骨质疏松；⑥关节外临床表现：发热、贫血、血管炎等。排除心脑肝肾等严重的器质性疾病、其他疾病导致的关节损害等。所有患者自愿签署知情同意书，并采取随机数字表法将其分为两组，实验组30例，男11例，女19例，年龄40～63岁，平均（48.7±3.8）岁；对照组30例，男8例，女22例，年龄42～68岁，平均（49.3±3.6）岁。两组患者在年龄、临床各项指标等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
实验组治疗方案：小剂量MTX（上海信谊药厂有限公司，2.5 mg×100 s，国药准字H31020644）10 mg，每周1次，顿服，LEF（爱诺华，苏州长征欣凯，10 mg×16片/盒，国药准字H20000550）20 mg/d，口服；对照组治疗方案：小剂量MTX 10 mg，每周1次，顿服。所有患者采取相同基础支持治疗，包括补充叶酸（5 mg，每天3次）、活性维生素D（0.25 μg，每天1次）、钙尔奇D（600 mg，每天1次）、磷酸铝（20～40 g，每天2次）等，3个月为一个疗程。
1.3 评价指标
治疗前后检查患者晨僵时间、关节疼痛指数、关节肿胀指数、类风湿因子滴度（RF）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CPR）；观察用药后的不良反应。
晨僵时间：从患者晨醒到僵硬消失的时间，由患者口述并记录。关节疼痛指数的标准：关节无疼痛，为0分；活动时，关节轻微疼痛为1分；休息时，关节有疼痛，活动时明显加重，为2分；关节自发性剧烈疼痛为3分。关节肿胀指数的标准：关节无肿胀为0分；轻度肿胀，但其范围没超过关节骨突出部分为1分；中度肿胀，其范围与骨突出部分相平为2分；重度肿胀，其范围高于骨突出部位或有关节积液症，为3分[4]。
RF检测是通过胶乳法，正常人血清RF滴度<1∶20。ESR检测是通过全量法，判定指标：①年龄≤50岁，男性0～15 mm/h，女性 0～20 mm/h；②年龄>50岁，男性0～20 mm/h，女性 0～30 mm/h；③年龄>85岁：男性0～30 mm/h，女性 0～42 mm/h。CPR检测是通过免疫浊度法，正常值：（800～8000）μg/L。
1.4 疗效评价[5]
显效：临床症状体征明显改善，实验室指标检查改善超过75%；部分有效：临床症状体征有所改善，实验室指标检查改善超过30%；无效：临床症状体征、实验室指标检查无改善或恶化。有效率=（显效例数 部分有效例数）/总例数×100%。
1.5 统计学方法
采用SPSS18.0 软件对各变量进行正态性检验和描述性分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，如果计量资料呈正态分布且方差齐性则采用t检验，计数资料以绝对值或构成比（%），采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前一般资料比较
两组患者在年龄、晨僵时间、关节疼痛指数、关节肿胀指数、RF、ESR、CPR方面的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。 2.2两组治疗后各项观察指标比较
两组在治疗后6项观察指标的差异有统计学意义（P<0.05），各项指标均有所改善；组间比较，实验组治疗后6项观察指标均较对照组改善明显，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组患者临床效果比较
治疗后，实验组显效16例、部分有效13例、无效1例；对照组显效11例、部分有效11例、无效8例。实验组有效率为96.67%，显著高于对照组的70.33%，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2 两组患者临床效果比较[n（%）]
注：与对照组比较，*P<0.05
2.4 两组患者不良反应发生率比较
治疗期间实验组发生的不良反应主要为皮肤瘙痒、胃肠不适、皮疹、ALT升高，分别为2例、1例、1例、2例，发生率为20.00%；对照组发生的不良反应主要为皮肤瘙痒1例、胃肠不适2例、皮疹1例、ALT升高1例，发生率16.66%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），所有患者不良反应症状比较轻微，经自行缓解或对症处理，均得到恢复，提示安全性良好。见表3。
3 讨论
类风湿性关节炎是以近端关节损害为主的慢性自身免疫疾病，在各个年龄段均可发病，以30～50岁为主，女性发病多于男性，治疗不及时或不恰当的患者2年致残率可达50%，3年致残率高达70%[1]。目前，对于RA的发病机制尚不清楚，可能受环境、遗传、感染等多因素相互影响，相关假说有：表位扩展、模拟识别等[2，6]。在临床上尚无针对RA的特效疗法，因此，延缓病情进展、抑制免疫系统等成为治疗的重点。
甲氨蝶呤是得到国际上认可的治疗类风湿关节炎有效的药物，可在体内转化为长效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐，促进并提高细胞释放腺苷，从而产生抑制免疫的作用，而其分子结构与叶酸相似，可竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍叶酸形成，影响DNA、RNA和蛋白质的合成，抑制甲基化反应，因此，长时间服用甲氨蝶呤，体内累积剂量可产生较大的毒副作用，以肝毒性和骨髓抑制比较常见[7，8]。近年来，考虑到甲氨蝶呤的不良反应和临床上患者的耐受的两大问题，有学者研究表明小剂量甲氨蝶呤的疗效是得到肯定的，但认为仍需探讨新型的RA改善病情药物（DMARD）[9，10]。来氟米特是一种新型毒副作用相对低的免疫抑制剂，口服后药物吸收快，可明显地抑制机体免疫系统，其主要药理作用为在肝脏和肠壁内转化为具有活性的AL771726，抑制二氢叶酸还原酶活性，阻碍体内嘧啶合成，最终减少T、B细胞的形成，降低体内免疫球蛋白水平；LEF还可以抑制T细胞蛋白酪氨酸激酶的活性，影响炎症因子的信号通路，达到抑制炎症因子激活的目的，有效地降低体内炎症反应[11-13]。因此，有研究探讨上述两种DMARD对炎症因子协同抑制效果，结果发现二者合用后，RA患者体内滑膜组织中的炎症因子明显较对照组减少，如TNF-α、IL-1、IL-6、NF-KB等显著减少，患者病情得到较好的改善，但仍有小部分患者在用药期间有较严重的不良反应或不能耐受，问题可能来源MTX剂量等[14，15]。因此有学者通过小剂量的MTX联用LEF治疗RA，发现临床疗效较好，且不良反应较少，且血CPR也有明显下降，提示患者预后良好[16]，说明小剂量的MTX联合新型DMARD治疗RA可能是未来的研究趋势。
本研究表明，实验组治疗前后晨僵时间、关节疼痛和肿胀指数、类风湿因子滴度、红细胞沉降率、血清C反应蛋白水平均差异有高度统计学意义（P<0.01）；对照组治疗前后晨僵时间、关节疼痛和肿胀指数、类风湿因子滴度、红细胞沉降率、血清C反应蛋白水平均有明显差异（P<0.05）；实验组在晨僵时间、关节疼痛和肿胀的指数、类风湿因子滴度、红细胞沉降率、血清C反应蛋白水平与对照组比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。实验组临床疗效的有效率高达96.67%，远高于对照组（70.33%），差异具有统计学意义（χ2=21.362，P=0.000）；两组不良反应发生率之间差异无统计学意义（χ2=0.371，P=0.542）。两组不良反应症状均较轻微，经过治疗可得到改善，无明显肝毒性或严重骨髓抑制发生，两组不良反应发生率之间差异无统计学意义（P>0.05），说明小剂量甲氨蝶呤联合来氟米特可有效地缓解类风湿关节炎患者的临床症状，安全可靠。
[参考文献]
[1] 张春华. 甲氨蝶呤与来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床疗效和安全性研究[J]. 重庆医学，2015，44（4）：511-513.
[2] 陈乐天，段婷，宋淑菊. 改善病情抗风湿药联合治疗类风湿性关节炎的疗效及安全性比较[J]. 首都医科大学学报，2009，30（4）：538-541.
[3] 邱霞，徐燕. 甲氨蝶呤联合来氟米特对类风湿关节炎患者的ACCP、RF及CRP水平的影响[J]. 海南医学院学报，2013，19（4）：474-477.
[4] 左川，杨南萍，王忠明. 来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床对照研究[J]. 临床内科杂志，2004，21（3）：210-211.
[5] 杨建坤，王永丽. 来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效观察[J]. 中国医药导报，2011，8（10）：74-75.
[6] Chatzidionysiou K，Lie E，Nasonov E，et al. Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients：Results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration[J]. Ann Rheum Dis，2012， 71（3）：374-377. [7] Jang D W，Jeong I，Kim SJ，et al. Pulmonary cryptococcosis that mimicked rheumatoid nodule in rheumatoid arthritis lesion[J]. Tuberc Respir Dis（Seoul），2014，77（6）：266-270.
[8] Safi MA，Fathaldin OA. Pattern of drugs use and association with anti-mutated citrullinated vimentin antibody in rheumatoid arthritis[J]. Saudi Med J，2015，36（3）：316-323.
[9] Goodman SM. Optimizing perioperative outcomes for older patients with rheumatoid arthritis undergoing arthroplasty： Emphasis on medication management[J]. Drugs Aging，2015， 32（5）：361-369.
[10] Bilasy SE，Essawy SS，Mandour MF，et al. Myelosuppressive and hepatotoxic potential of leflunomide and methotrexate combination in a rat model of rheumatoid arthritis[J]. Pharmacol Rep，2015，67（1）：102-114.
[11] Verschueren P，De Cock D，Corluy L，et al. Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment：The CareRA trial[J]. Ann Rheum Dis，2015，74（1）：27-34.
[12] Chen LF，Mo YQ，Ma JD，et al. Elevated serum IgG4 defines specific clinical phenotype of rheumatoid arthritis[J].Mediators Inflamm，2014，2014：635293.
[13] Parida J R，Misra D P，Wakhlu A，et al. Is non-biological treatment of rheumatoid arthritis as good as biologics？[J]. World J Orthop，2015，6（2）：278-283.
[14] 苏冉，魏丽，陈艳春，等. 来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的Meta分析[J]. 中国循证医学杂志，2011， 9：1062-1069.
[15] Yu X，Wang L，Xu P，et al. Effects of double filtration plasmapheresis，leflunomide，and methotrexate on inflammatory changes found through magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol，2012，39（6）：1171-1178.
[16] Jaimes-Hernandez J，Melendez-Mercado CI，Mendoza-Fuentes A，et al. Efficacy of leflunomide 100mg weekly compared to low dose methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Double blind，randomized clinical trial[J]. Reumatol Clin，2012，8（5）：243-249.
（收稿日期：2015-06-30）
[关键词] 小剂量甲氨蝶呤；来氟米特；类风湿；关节炎
[中图分类号] R593.22 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）28-0065-04
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性侵蚀性关节炎为主的全身性自身免疫性疾病，基本病理特征是滑膜组织炎和血管炎，随着病情进展，可出现关节软骨和骨质的损害，类风湿性关节炎治疗不恰当或不及时，约75%的患者会有不同程度的关节畸形，生活质量严重下降[1]。目前临床上尚无根治RA的疗法，RA的治疗原则是通过药物控制疾病的进展，防止关节损害加重，改善关节预后，提高生活质量。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是临床上常用的控制RA的药物，而来氟米特（Leflunomide，LEF）是新型免疫调节剂，具有较好的抗炎效果和增殖作用，近年来在临床上已广泛用于治疗RA[1，2]。因此，本研究旨在探讨小剂量甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年6月～2014年7月我院确诊为类风湿关节炎患者60例作为研究对象，男19例，女41例，年龄40～68岁，平均（49.2±3.6）岁，所有患者均参考1987年美国风湿协会所制订的类风湿关节炎的诊断标准[3]，纳入标准：①晨僵大于30 min，持续≥6周；②手关节肿胀，特别是近端指间关节、掌指关节、腕关节；③对称性组织水肿，以软组织为主，数目大于3个；④皮下结节、关节有压痛，数目大于5个；⑤骨关节X线示：手或腕关节有侵蚀性缺损或关节周围骨质疏松；⑥关节外临床表现：发热、贫血、血管炎等。排除心脑肝肾等严重的器质性疾病、其他疾病导致的关节损害等。所有患者自愿签署知情同意书，并采取随机数字表法将其分为两组，实验组30例，男11例，女19例，年龄40～63岁，平均（48.7±3.8）岁；对照组30例，男8例，女22例，年龄42～68岁，平均（49.3±3.6）岁。两组患者在年龄、临床各项指标等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
实验组治疗方案：小剂量MTX（上海信谊药厂有限公司，2.5 mg×100 s，国药准字H31020644）10 mg，每周1次，顿服，LEF（爱诺华，苏州长征欣凯，10 mg×16片/盒，国药准字H20000550）20 mg/d，口服；对照组治疗方案：小剂量MTX 10 mg，每周1次，顿服。所有患者采取相同基础支持治疗，包括补充叶酸（5 mg，每天3次）、活性维生素D（0.25 μg，每天1次）、钙尔奇D（600 mg，每天1次）、磷酸铝（20～40 g，每天2次）等，3个月为一个疗程。
1.3 评价指标
治疗前后检查患者晨僵时间、关节疼痛指数、关节肿胀指数、类风湿因子滴度（RF）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CPR）；观察用药后的不良反应。
晨僵时间：从患者晨醒到僵硬消失的时间，由患者口述并记录。关节疼痛指数的标准：关节无疼痛，为0分；活动时，关节轻微疼痛为1分；休息时，关节有疼痛，活动时明显加重，为2分；关节自发性剧烈疼痛为3分。关节肿胀指数的标准：关节无肿胀为0分；轻度肿胀，但其范围没超过关节骨突出部分为1分；中度肿胀，其范围与骨突出部分相平为2分；重度肿胀，其范围高于骨突出部位或有关节积液症，为3分[4]。
RF检测是通过胶乳法，正常人血清RF滴度<1∶20。ESR检测是通过全量法，判定指标：①年龄≤50岁，男性0～15 mm/h，女性 0～20 mm/h；②年龄>50岁，男性0～20 mm/h，女性 0～30 mm/h；③年龄>85岁：男性0～30 mm/h，女性 0～42 mm/h。CPR检测是通过免疫浊度法，正常值：（800～8000）μg/L。
1.4 疗效评价[5]
显效：临床症状体征明显改善，实验室指标检查改善超过75%；部分有效：临床症状体征有所改善，实验室指标检查改善超过30%；无效：临床症状体征、实验室指标检查无改善或恶化。有效率=（显效例数 部分有效例数）/总例数×100%。
1.5 统计学方法
采用SPSS18.0 软件对各变量进行正态性检验和描述性分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，如果计量资料呈正态分布且方差齐性则采用t检验，计数资料以绝对值或构成比（%），采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前一般资料比较
两组患者在年龄、晨僵时间、关节疼痛指数、关节肿胀指数、RF、ESR、CPR方面的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。 2.2两组治疗后各项观察指标比较
两组在治疗后6项观察指标的差异有统计学意义（P<0.05），各项指标均有所改善；组间比较，实验组治疗后6项观察指标均较对照组改善明显，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组患者临床效果比较
治疗后，实验组显效16例、部分有效13例、无效1例；对照组显效11例、部分有效11例、无效8例。实验组有效率为96.67%，显著高于对照组的70.33%，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2 两组患者临床效果比较[n（%）]
注：与对照组比较，*P<0.05
2.4 两组患者不良反应发生率比较
治疗期间实验组发生的不良反应主要为皮肤瘙痒、胃肠不适、皮疹、ALT升高，分别为2例、1例、1例、2例，发生率为20.00%；对照组发生的不良反应主要为皮肤瘙痒1例、胃肠不适2例、皮疹1例、ALT升高1例，发生率16.66%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），所有患者不良反应症状比较轻微，经自行缓解或对症处理，均得到恢复，提示安全性良好。见表3。
3 讨论
类风湿性关节炎是以近端关节损害为主的慢性自身免疫疾病，在各个年龄段均可发病，以30～50岁为主，女性发病多于男性，治疗不及时或不恰当的患者2年致残率可达50%，3年致残率高达70%[1]。目前，对于RA的发病机制尚不清楚，可能受环境、遗传、感染等多因素相互影响，相关假说有：表位扩展、模拟识别等[2，6]。在临床上尚无针对RA的特效疗法，因此，延缓病情进展、抑制免疫系统等成为治疗的重点。
甲氨蝶呤是得到国际上认可的治疗类风湿关节炎有效的药物，可在体内转化为长效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐，促进并提高细胞释放腺苷，从而产生抑制免疫的作用，而其分子结构与叶酸相似，可竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍叶酸形成，影响DNA、RNA和蛋白质的合成，抑制甲基化反应，因此，长时间服用甲氨蝶呤，体内累积剂量可产生较大的毒副作用，以肝毒性和骨髓抑制比较常见[7，8]。近年来，考虑到甲氨蝶呤的不良反应和临床上患者的耐受的两大问题，有学者研究表明小剂量甲氨蝶呤的疗效是得到肯定的，但认为仍需探讨新型的RA改善病情药物（DMARD）[9，10]。来氟米特是一种新型毒副作用相对低的免疫抑制剂，口服后药物吸收快，可明显地抑制机体免疫系统，其主要药理作用为在肝脏和肠壁内转化为具有活性的AL771726，抑制二氢叶酸还原酶活性，阻碍体内嘧啶合成，最终减少T、B细胞的形成，降低体内免疫球蛋白水平；LEF还可以抑制T细胞蛋白酪氨酸激酶的活性，影响炎症因子的信号通路，达到抑制炎症因子激活的目的，有效地降低体内炎症反应[11-13]。因此，有研究探讨上述两种DMARD对炎症因子协同抑制效果，结果发现二者合用后，RA患者体内滑膜组织中的炎症因子明显较对照组减少，如TNF-α、IL-1、IL-6、NF-KB等显著减少，患者病情得到较好的改善，但仍有小部分患者在用药期间有较严重的不良反应或不能耐受，问题可能来源MTX剂量等[14，15]。因此有学者通过小剂量的MTX联用LEF治疗RA，发现临床疗效较好，且不良反应较少，且血CPR也有明显下降，提示患者预后良好[16]，说明小剂量的MTX联合新型DMARD治疗RA可能是未来的研究趋势。
本研究表明，实验组治疗前后晨僵时间、关节疼痛和肿胀指数、类风湿因子滴度、红细胞沉降率、血清C反应蛋白水平均差异有高度统计学意义（P<0.01）；对照组治疗前后晨僵时间、关节疼痛和肿胀指数、类风湿因子滴度、红细胞沉降率、血清C反应蛋白水平均有明显差异（P<0.05）；实验组在晨僵时间、关节疼痛和肿胀的指数、类风湿因子滴度、红细胞沉降率、血清C反应蛋白水平与对照组比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。实验组临床疗效的有效率高达96.67%，远高于对照组（70.33%），差异具有统计学意义（χ2=21.362，P=0.000）；两组不良反应发生率之间差异无统计学意义（χ2=0.371，P=0.542）。两组不良反应症状均较轻微，经过治疗可得到改善，无明显肝毒性或严重骨髓抑制发生，两组不良反应发生率之间差异无统计学意义（P>0.05），说明小剂量甲氨蝶呤联合来氟米特可有效地缓解类风湿关节炎患者的临床症状，安全可靠。
[参考文献]
[1] 张春华. 甲氨蝶呤与来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床疗效和安全性研究[J]. 重庆医学，2015，44（4）：511-513.
[2] 陈乐天，段婷，宋淑菊. 改善病情抗风湿药联合治疗类风湿性关节炎的疗效及安全性比较[J]. 首都医科大学学报，2009，30（4）：538-541.
[3] 邱霞，徐燕. 甲氨蝶呤联合来氟米特对类风湿关节炎患者的ACCP、RF及CRP水平的影响[J]. 海南医学院学报，2013，19（4）：474-477.
[4] 左川，杨南萍，王忠明. 来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床对照研究[J]. 临床内科杂志，2004，21（3）：210-211.
[5] 杨建坤，王永丽. 来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效观察[J]. 中国医药导报，2011，8（10）：74-75.
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[8] Safi MA，Fathaldin OA. Pattern of drugs use and association with anti-mutated citrullinated vimentin antibody in rheumatoid arthritis[J]. Saudi Med J，2015，36（3）：316-323.
[9] Goodman SM. Optimizing perioperative outcomes for older patients with rheumatoid arthritis undergoing arthroplasty： Emphasis on medication management[J]. Drugs Aging，2015， 32（5）：361-369.
[10] Bilasy SE，Essawy SS，Mandour MF，et al. Myelosuppressive and hepatotoxic potential of leflunomide and methotrexate combination in a rat model of rheumatoid arthritis[J]. Pharmacol Rep，2015，67（1）：102-114.
[11] Verschueren P，De Cock D，Corluy L，et al. Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment：The CareRA trial[J]. Ann Rheum Dis，2015，74（1）：27-34.
[12] Chen LF，Mo YQ，Ma JD，et al. Elevated serum IgG4 defines specific clinical phenotype of rheumatoid arthritis[J].Mediators Inflamm，2014，2014：635293.
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[14] 苏冉，魏丽，陈艳春，等. 来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的Meta分析[J]. 中国循证医学杂志，2011， 9：1062-1069.
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[16] Jaimes-Hernandez J，Melendez-Mercado CI，Mendoza-Fuentes A，et al. Efficacy of leflunomide 100mg weekly compared to low dose methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Double blind，randomized clinical trial[J]. Reumatol Clin，2012，8（5）：243-249.
（收稿日期：2015-06-30）