论文部分内容阅读
【摘要】 目的：探讨他汀类药物的物理作用及临床应用。方法：本文从他汀类药物的药理作用、临床应用及不良反应这三方面进行论述。旨在总结其临床应用研究进展。结果：他汀类药物具有迅速降低异常高的血浆总胆固醇（TC）水平的作用，可显著降低冠心病的发病率、死亡率，降低总死亡率等。结论：他汀类药物药效确切，值得临床推广应用，注意不良反应。
【关键词】 他汀类药物；药理作用；不良反应；临床应用
他汀类药物（statins）是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyglutaryl-coen- zyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂，HMG-CoA 还原酶是参与细胞内胆固醇合成的重要物质，因而他汀类药物具有明显的降脂作用。近年来，调脂疗法对动脉粥样硬化（AS）、冠心病（CHD）的防治益处已逐渐被公认，他汀类药物具有迅速降低异常高的血浆总胆固醇（TC)水平的作用，可显著降低冠心病的发病率、死亡率，降低总死亡率，在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用。所以有人说20世纪70年代他汀类药物的发现是高脂血症治疗的一次革命性的里程碑。自从1987年洛伐他汀上市以来，已有多种他汀类药物用于临床，并且成为临床上治疗高胆固醇血症的首选药物。本文就他汀类药物的药理作用及其临床应用的相关问题作一评述。
1 药理作用
1.1 药效学 他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A（HMC—CoA）还原酶抑制剂。是HMC—CoA还原酶的结构类似物。通过多种途径发挥调脂作用：①竞争性抑制HMG—CoA还原酶活性，阻断肝脏内胆固醇合成。这是HMG—CoA还原酶抑制剂的主要作用机制。②促进低密度脂蛋白（LDL）受体的转录，使肝脏内LDL受体增多。促进血液内IDL向肝内转移，导致LDL极其前体LDL从血液内清除增加。肝脏大量摄取血清中的LDL和中间密度脂蛋白（IDL），从而降低了LDL和IDL的血浆浓度。③使红细胞内胆固醇库耗竭。④改变极低密度脂蛋白（VLDL）的组成，并使其生成减少，同时从血液内清除增多。⑤由于胆固醇合成被抑制，因此引起VLDL合成减少和随后的LDL产生减少，导致CH和TC下降、高密度脂蛋白（HDL）浓度升高。多项研究发现[1]，他汀可使CH下降18%～25%，LDL-C下降25%～35%，TC下降10%～15%，HDL-C浓度上升5%～8%。
1.2 多向效应 他汀类药抗AS和CHD的效应不单通过降脂的单一作用起效，而且通过稳定斑块、抑制炎症反应、改善内皮功能、抑制血小板聚集等多向效应的协同来完成。稳定血管内皮功能是他汀类的早期作用，以被证明内皮功能障碍的改善是他汀类对血管内皮一氧化氮合酶的直接作用，也可能与增加LDL-C氧化阻力有关。
1.3 降低冠心病危险CHD的一个重要至病原因为血脂异常，有研究显示CHD患者血清TG浓度为1.76±0.6mmol/L，明显高与正常组的1.4±0.5mmol/L。另外活化的血小板和脂蛋白参与AS的病理过程，而血清LDL、VLDL、TG浓度的升高或HDL浓度降低都使血小板活性增加，致使高脂血症患者其CHD并发症的发生和血栓的形成明显增加。医学上把血清TG、VLDL浓度升高和HDL浓度下降称为血脂异常三联征，TG越高血小板活性越强、血凝倾向越高，CHD越危险，研究表明致使CHD的TC阈值为1.0～1.7mmol/L。
2 药物不良反应
他汀类药物有很好的耐受性和安全性。一般不良反应有口干、腹痛、便秘、流感症状、消化不良、皮疹等，但不影响治疗，停药后均可消失。少数可见肝功能异常和肌病，罕见横纹肌溶解症（表现为血清转氨酶升高、肌无力、肌痛、血清肌酸激酶升高）。若病人出现肌无力或肌痛，应立即停药，并及时监测血清肌酸激酶，补充辅酶Q10，可使肌病症状得以改善。绝大多数病人的肌痛症状可在3周至3月自行缓解以至消失。西立伐他汀单用或与吉非罗齐联用可引起患者横纹肌溶解，导致死亡，现已暂停使用。
肝、肾功能不全，甲状腺功能减退，严重感染及高龄患者尤其是体形瘦小、虚弱的高龄妇女等使用他汀类药物亦可能增加肌病的危险。患有败血症、严重创伤、大手术、癫痫大发作等患者，应暂停使用他汀类药物。
此外，少见有血栓性血小板减少性紫癜、精神抑郁、感觉异常和脱发。他汀类药物是否增加出血性脑卒中和肿瘤发生的危险，目前尚无定论。另有报道他汀类药物有时影响睡眠，但机制不明。
3 临床应用
3.1 他汀类药物概况 目前国内临床使用的他汀类药物有6种，分别为：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀等。其中西立伐他汀因故暂时撤出市场。
3.2 洛伐他汀 有学者用洛伐他汀80mg/d与安慰剂组比较，服药组总胆固醇（TC）、LDL-C、 ApoB浓度分别下降32%、38%、36%，HDL-C升高8.5%，这一试验说明洛伐他汀能明显改善CHD和AS病变的进展，并大大降低CHD、中风和心肌梗死的死亡率。
3.3 辛伐他汀 国外研究表明用辛伐他汀治疗可减少总死亡率30%，降低CHD死亡危险达42%、非致死性心肌梗死达37%，使冠心病事件下降15%。
3.4 朴伐他汀 经研究表明，在心肌梗死的亚群中CHD死亡率下降23%，总死亡率下降21%；不稳定型心绞痛亚群中CHD死亡率下降26%，心肌梗死死亡率下降下降29%，中风危险下降19%。
3.5 氟伐他汀 临床结果可知氟伐他汀TC、LDL-C的作用较微粒化非诺贝待更为有效，但在降低纤维蛋白的方面结果刚好相反（-2.26%vs+7.28%）；不良反应氟伐他汀较微粒化非诺贝特为小而轻。
3.6 阿托伐他汀 啊托他汀和辛伐他汀升高HDL-C作用差异无显著性（11.5% vs10.5%），与辛伐他汀组相似（64.1%），本品推荐剂量为10mg/d。
参考文献
[1] 吕瑞娟，张运，陈玉国，等.他汀类药物治疗ALT升高的急性冠状动脉综合征的可行性研究[J].新医学.2006，37（2）：368-369。
【关键词】 他汀类药物；药理作用；不良反应；临床应用
他汀类药物（statins）是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyglutaryl-coen- zyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂，HMG-CoA 还原酶是参与细胞内胆固醇合成的重要物质，因而他汀类药物具有明显的降脂作用。近年来，调脂疗法对动脉粥样硬化（AS）、冠心病（CHD）的防治益处已逐渐被公认，他汀类药物具有迅速降低异常高的血浆总胆固醇（TC)水平的作用，可显著降低冠心病的发病率、死亡率，降低总死亡率，在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用。所以有人说20世纪70年代他汀类药物的发现是高脂血症治疗的一次革命性的里程碑。自从1987年洛伐他汀上市以来，已有多种他汀类药物用于临床，并且成为临床上治疗高胆固醇血症的首选药物。本文就他汀类药物的药理作用及其临床应用的相关问题作一评述。
1 药理作用
1.1 药效学 他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A（HMC—CoA）还原酶抑制剂。是HMC—CoA还原酶的结构类似物。通过多种途径发挥调脂作用：①竞争性抑制HMG—CoA还原酶活性，阻断肝脏内胆固醇合成。这是HMG—CoA还原酶抑制剂的主要作用机制。②促进低密度脂蛋白（LDL）受体的转录，使肝脏内LDL受体增多。促进血液内IDL向肝内转移，导致LDL极其前体LDL从血液内清除增加。肝脏大量摄取血清中的LDL和中间密度脂蛋白（IDL），从而降低了LDL和IDL的血浆浓度。③使红细胞内胆固醇库耗竭。④改变极低密度脂蛋白（VLDL）的组成，并使其生成减少，同时从血液内清除增多。⑤由于胆固醇合成被抑制，因此引起VLDL合成减少和随后的LDL产生减少，导致CH和TC下降、高密度脂蛋白（HDL）浓度升高。多项研究发现[1]，他汀可使CH下降18%～25%，LDL-C下降25%～35%，TC下降10%～15%，HDL-C浓度上升5%～8%。
1.2 多向效应 他汀类药抗AS和CHD的效应不单通过降脂的单一作用起效，而且通过稳定斑块、抑制炎症反应、改善内皮功能、抑制血小板聚集等多向效应的协同来完成。稳定血管内皮功能是他汀类的早期作用，以被证明内皮功能障碍的改善是他汀类对血管内皮一氧化氮合酶的直接作用，也可能与增加LDL-C氧化阻力有关。
1.3 降低冠心病危险CHD的一个重要至病原因为血脂异常，有研究显示CHD患者血清TG浓度为1.76±0.6mmol/L，明显高与正常组的1.4±0.5mmol/L。另外活化的血小板和脂蛋白参与AS的病理过程，而血清LDL、VLDL、TG浓度的升高或HDL浓度降低都使血小板活性增加，致使高脂血症患者其CHD并发症的发生和血栓的形成明显增加。医学上把血清TG、VLDL浓度升高和HDL浓度下降称为血脂异常三联征，TG越高血小板活性越强、血凝倾向越高，CHD越危险，研究表明致使CHD的TC阈值为1.0～1.7mmol/L。
2 药物不良反应
他汀类药物有很好的耐受性和安全性。一般不良反应有口干、腹痛、便秘、流感症状、消化不良、皮疹等，但不影响治疗，停药后均可消失。少数可见肝功能异常和肌病，罕见横纹肌溶解症（表现为血清转氨酶升高、肌无力、肌痛、血清肌酸激酶升高）。若病人出现肌无力或肌痛，应立即停药，并及时监测血清肌酸激酶，补充辅酶Q10，可使肌病症状得以改善。绝大多数病人的肌痛症状可在3周至3月自行缓解以至消失。西立伐他汀单用或与吉非罗齐联用可引起患者横纹肌溶解，导致死亡，现已暂停使用。
肝、肾功能不全，甲状腺功能减退，严重感染及高龄患者尤其是体形瘦小、虚弱的高龄妇女等使用他汀类药物亦可能增加肌病的危险。患有败血症、严重创伤、大手术、癫痫大发作等患者，应暂停使用他汀类药物。
此外，少见有血栓性血小板减少性紫癜、精神抑郁、感觉异常和脱发。他汀类药物是否增加出血性脑卒中和肿瘤发生的危险，目前尚无定论。另有报道他汀类药物有时影响睡眠，但机制不明。
3 临床应用
3.1 他汀类药物概况 目前国内临床使用的他汀类药物有6种，分别为：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀等。其中西立伐他汀因故暂时撤出市场。
3.2 洛伐他汀 有学者用洛伐他汀80mg/d与安慰剂组比较，服药组总胆固醇（TC）、LDL-C、 ApoB浓度分别下降32%、38%、36%，HDL-C升高8.5%，这一试验说明洛伐他汀能明显改善CHD和AS病变的进展，并大大降低CHD、中风和心肌梗死的死亡率。
3.3 辛伐他汀 国外研究表明用辛伐他汀治疗可减少总死亡率30%，降低CHD死亡危险达42%、非致死性心肌梗死达37%，使冠心病事件下降15%。
3.4 朴伐他汀 经研究表明，在心肌梗死的亚群中CHD死亡率下降23%，总死亡率下降21%；不稳定型心绞痛亚群中CHD死亡率下降26%，心肌梗死死亡率下降下降29%，中风危险下降19%。
3.5 氟伐他汀 临床结果可知氟伐他汀TC、LDL-C的作用较微粒化非诺贝待更为有效，但在降低纤维蛋白的方面结果刚好相反（-2.26%vs+7.28%）；不良反应氟伐他汀较微粒化非诺贝特为小而轻。
3.6 阿托伐他汀 啊托他汀和辛伐他汀升高HDL-C作用差异无显著性（11.5% vs10.5%），与辛伐他汀组相似（64.1%），本品推荐剂量为10mg/d。
参考文献
[1] 吕瑞娟，张运，陈玉国，等.他汀类药物治疗ALT升高的急性冠状动脉综合征的可行性研究[J].新医学.2006，37（2）：368-369。