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摘要：伏诺拉生属于新型的可逆性质子泵抑制剂，本文对它的作用机制、药动学特点、在胃酸相关性疾病中的应用及存在的问题与发展趋势进行综述。
关键词：伏诺拉生 胃酸相关性疾病 兰索拉唑
【中图分类号】R473 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）08-160-01
胃酸相关性疾病（acid-related disorders，ARD）是一类与酸攻击作用密切相关的胃肠道疾病，也是一种全球范围内的常见病，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）和消化性溃疡病（peptic ulcer disease，PUD）为最常见的ARD。其中，幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染是消化性溃疡的主要致病因素。目前质子泵抑制剂（proton pump ihibitors，PPI）是治疗GERD、PUD及根除HP的主要药物。
因其抑酸作用强、特异性高、持续时间较长而受到人们关注[1]。PPI分不可逆PPI和可逆PPI，本文以可逆性PPI代表药伏诺拉生为例，对它的作用机制、药动学特点及在胃酸相关性疾病中的治疗及应用发展进行综述。
1、作用机制
胃酸分泌是一个复杂的生理过程，受激素、神经和旁分泌等多因素控制，并通过中枢和外周两种机制进行调节。伏诺拉生属亲脂性弱碱，其酸性解离常数（pKa）为6.0-9.3[2]，在酸性条件下能快速质子化，通过氢键和静电相互作用与K+竞争质子泵上E2～P（H+）构象的离子结合位点，抑制该酶的构象改变，进而阻断H+和K+交换，达到抑制胃酸分泌的作用。
2、药动学
抑酸药伏诺拉生可制备为快速释放型制剂。多项临床研究结果[3-4]发现伏诺拉生在人体内的血药浓度达峰时间（t max）<2.0h，半衰期为5～9h。在体内主要由CYP3A4 代谢，部分由胆盐磺基转移酶（SULT2A1）、CYP2B6、CYP2C19及CYP2D6 代谢，所有代谢产物都没有药理学活性[2]。伏诺拉生的主要排泄方式为肾排泄，因此老年人及肝、肾功能减退的患者需慎重用药。
伏诺拉生在临床应用上可存在多种优势，与不可逆PPI的总结对比结果见表1[5]。
3、P-CAB在治疗酸相关疾病中的应用
3.1 胃食管反流病 伏诺拉生治疗反流性食管炎的临床优势主要有：首剂全效、强效而持久抑酸、有效的控制夜间酸、黏膜愈合率高且C/D级患者治疗效果显著、复发率低等。ASHIDA K[6]等研究的一项随机、双盲Ⅲ期试验结果显示，伏诺拉生组在治疗反流性食管炎患者8周后，其黏膜愈合率为99.0%，兰索拉唑组为95.5%。
3.2 消化性溃疡 伏诺拉生可提高胃内PH值，其胃内药物富集浓度高于血浆，口服24h后仍可在胃内检测到，在体内具有很强的药效和持久的作用。日本曾做一项Ⅲ期随机双盲临床研究中[7]，纳入238例胃溃疡患者，首先经内镜确诊为胃溃疡，随后随机分配服用伏诺拉生20 mg. d-1组和服用兰索拉唑 30 mg .d -1组，用药时间为8周，结果表明在内镜确诊的治愈率方面伏诺拉生组为93.5%，兰索拉唑组为93.8%（95%CI为-4.8～4.2），伏诺拉生组非劣势于兰索拉唑组。
3.3 根除幽门螺杆菌 目前HP的耐药现状严峻，抗菌药物的选用明显受限，但阿莫西林、四环素、呋喃唑酮一直保持着较高的根除率。针对青霉素过敏而不能够使用耐药率低的阿莫西林的患者，伏诺拉生、甲硝唑与克拉霉素7d三联疗法根除Hp率可达100%[8]。
4、P-CAB存在的问题与发展趋势
伏诺拉生在酸相关疾病中的治疗最常见的不良反应主要为便秘、腹泻及腹胀等，但较轻微，患者容易耐受。虽然有很多临床研究证实伏诺拉生可提高HP的根除率，但并没有临床研究证实伏诺拉生可以解决抗菌药物耐药问题。其次，伏诺拉生属于钾离子竞争性酸阻断剂，其强效抑酸作用会不会引起严重不良反应仍需进一步试验研究。迄今尚未报道过与伏诺拉生药物相关的危及生命的严重不良事件。随着越来越多的关于伏诺拉生的临床试验的开展，将会有更多研究去探索 P-CAB 类抑酸药的优势及疗效，为临床应用提供更多循证医学的依据，也为酸相关疾病患者提供更多更有效的选择，伏诺拉生将会替代PPI成为治疗酸相关疾病首选药物。
参考文献
[1] JAIN KS，SHAH AK，BARIWAL J，etal.Recent advances in proton pump inhibitors and
Mangenment of aicd-peptic disorders[J].bioorg Med Chem，2007，15（3）：1181-1205.
[2] ECHIZEN H.The first-in-class potassium-competitive acid blocker，vonoprazanfumarate：pharmacokinetic and pharmacodynamic con-siderations[J].Clin Pharma-Cokinet，2016，55（4）：409.
[3] 陈坚. 质子泵抑制剂的分类及药理学特性[J].上海医药，2013，34（21）：3.
[4] JENKINS H，SAKU RALY，NISHMU RA，etal.Randomisedclinicaltrial：safety，tolerabi-Ty，pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of repeated doses of TAK-438（vonopr-Azan0. a novelpotassium-competitive acid blocker，in healthy male subjects[J]. Aliment PHarmaclo Ther，2015，41（70;636.
[5] 何金杰、程能能.钾离子竞争性酸阻断剂-伏诺拉生[J].中国临床药学杂志，2019，28（3）：219-222
[6] ASHIDA K，SAKURAI Y，HORI T，N，etal.Randomised clinical trial：vonoprazan，a Noverl potassium-competitive acids blocker vs lansoprazole for the healing of erosive oesophagitis[J].AlimentPharmacol Ther，2016，43（2）：240.
[7] ECHIZEN H. The first-in-class potassium-cpmpetitive acid blocker，vonoprazan fumarate：pharmacokinetics and pharmacodynamic considerations[J]. Clin Phar-Macokinet，2016，55（4）：409-418.
[8] SUE S，SUZUKI N，SHIBATA W，et al.Fires-line Helicobacter pyloru eradication with Vonoprazan，Clarithromycin，and metronidazole in patiens allergic to penicillin [J].Gastroenterol Res Pract，2017：2019802.Dol：101155/2017/
作者簡介：连滨静，主治医师，硕士研究生，研究方向：胃肠道疾病;
关键词：伏诺拉生 胃酸相关性疾病 兰索拉唑
【中图分类号】R473 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）08-160-01
胃酸相关性疾病（acid-related disorders，ARD）是一类与酸攻击作用密切相关的胃肠道疾病，也是一种全球范围内的常见病，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）和消化性溃疡病（peptic ulcer disease，PUD）为最常见的ARD。其中，幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染是消化性溃疡的主要致病因素。目前质子泵抑制剂（proton pump ihibitors，PPI）是治疗GERD、PUD及根除HP的主要药物。
因其抑酸作用强、特异性高、持续时间较长而受到人们关注[1]。PPI分不可逆PPI和可逆PPI，本文以可逆性PPI代表药伏诺拉生为例，对它的作用机制、药动学特点及在胃酸相关性疾病中的治疗及应用发展进行综述。
1、作用机制
胃酸分泌是一个复杂的生理过程，受激素、神经和旁分泌等多因素控制，并通过中枢和外周两种机制进行调节。伏诺拉生属亲脂性弱碱，其酸性解离常数（pKa）为6.0-9.3[2]，在酸性条件下能快速质子化，通过氢键和静电相互作用与K+竞争质子泵上E2～P（H+）构象的离子结合位点，抑制该酶的构象改变，进而阻断H+和K+交换，达到抑制胃酸分泌的作用。
2、药动学
抑酸药伏诺拉生可制备为快速释放型制剂。多项临床研究结果[3-4]发现伏诺拉生在人体内的血药浓度达峰时间（t max）<2.0h，半衰期为5～9h。在体内主要由CYP3A4 代谢，部分由胆盐磺基转移酶（SULT2A1）、CYP2B6、CYP2C19及CYP2D6 代谢，所有代谢产物都没有药理学活性[2]。伏诺拉生的主要排泄方式为肾排泄，因此老年人及肝、肾功能减退的患者需慎重用药。
伏诺拉生在临床应用上可存在多种优势，与不可逆PPI的总结对比结果见表1[5]。
3、P-CAB在治疗酸相关疾病中的应用
3.1 胃食管反流病 伏诺拉生治疗反流性食管炎的临床优势主要有：首剂全效、强效而持久抑酸、有效的控制夜间酸、黏膜愈合率高且C/D级患者治疗效果显著、复发率低等。ASHIDA K[6]等研究的一项随机、双盲Ⅲ期试验结果显示，伏诺拉生组在治疗反流性食管炎患者8周后，其黏膜愈合率为99.0%，兰索拉唑组为95.5%。
3.2 消化性溃疡 伏诺拉生可提高胃内PH值，其胃内药物富集浓度高于血浆，口服24h后仍可在胃内检测到，在体内具有很强的药效和持久的作用。日本曾做一项Ⅲ期随机双盲临床研究中[7]，纳入238例胃溃疡患者，首先经内镜确诊为胃溃疡，随后随机分配服用伏诺拉生20 mg. d-1组和服用兰索拉唑 30 mg .d -1组，用药时间为8周，结果表明在内镜确诊的治愈率方面伏诺拉生组为93.5%，兰索拉唑组为93.8%（95%CI为-4.8～4.2），伏诺拉生组非劣势于兰索拉唑组。
3.3 根除幽门螺杆菌 目前HP的耐药现状严峻，抗菌药物的选用明显受限，但阿莫西林、四环素、呋喃唑酮一直保持着较高的根除率。针对青霉素过敏而不能够使用耐药率低的阿莫西林的患者，伏诺拉生、甲硝唑与克拉霉素7d三联疗法根除Hp率可达100%[8]。
4、P-CAB存在的问题与发展趋势
伏诺拉生在酸相关疾病中的治疗最常见的不良反应主要为便秘、腹泻及腹胀等，但较轻微，患者容易耐受。虽然有很多临床研究证实伏诺拉生可提高HP的根除率，但并没有临床研究证实伏诺拉生可以解决抗菌药物耐药问题。其次，伏诺拉生属于钾离子竞争性酸阻断剂，其强效抑酸作用会不会引起严重不良反应仍需进一步试验研究。迄今尚未报道过与伏诺拉生药物相关的危及生命的严重不良事件。随着越来越多的关于伏诺拉生的临床试验的开展，将会有更多研究去探索 P-CAB 类抑酸药的优势及疗效，为临床应用提供更多循证医学的依据，也为酸相关疾病患者提供更多更有效的选择，伏诺拉生将会替代PPI成为治疗酸相关疾病首选药物。
参考文献
[1] JAIN KS，SHAH AK，BARIWAL J，etal.Recent advances in proton pump inhibitors and
Mangenment of aicd-peptic disorders[J].bioorg Med Chem，2007，15（3）：1181-1205.
[2] ECHIZEN H.The first-in-class potassium-competitive acid blocker，vonoprazanfumarate：pharmacokinetic and pharmacodynamic con-siderations[J].Clin Pharma-Cokinet，2016，55（4）：409.
[3] 陈坚. 质子泵抑制剂的分类及药理学特性[J].上海医药，2013，34（21）：3.
[4] JENKINS H，SAKU RALY，NISHMU RA，etal.Randomisedclinicaltrial：safety，tolerabi-Ty，pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of repeated doses of TAK-438（vonopr-Azan0. a novelpotassium-competitive acid blocker，in healthy male subjects[J]. Aliment PHarmaclo Ther，2015，41（70;636.
[5] 何金杰、程能能.钾离子竞争性酸阻断剂-伏诺拉生[J].中国临床药学杂志，2019，28（3）：219-222
[6] ASHIDA K，SAKURAI Y，HORI T，N，etal.Randomised clinical trial：vonoprazan，a Noverl potassium-competitive acids blocker vs lansoprazole for the healing of erosive oesophagitis[J].AlimentPharmacol Ther，2016，43（2）：240.
[7] ECHIZEN H. The first-in-class potassium-cpmpetitive acid blocker，vonoprazan fumarate：pharmacokinetics and pharmacodynamic considerations[J]. Clin Phar-Macokinet，2016，55（4）：409-418.
[8] SUE S，SUZUKI N，SHIBATA W，et al.Fires-line Helicobacter pyloru eradication with Vonoprazan，Clarithromycin，and metronidazole in patiens allergic to penicillin [J].Gastroenterol Res Pract，2017：2019802.Dol：101155/2017/
作者簡介：连滨静，主治医师，硕士研究生，研究方向：胃肠道疾病;