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摘要目的：探讨芪归方联合泼尼松治疗特发性肺纤维化的临床疗效及对炎性因子水平的影响。方法：选取2016年10月至2018年2月武漢大学中南医院收治的特发性肺纤维化患者50例，并随机分为观察组和对照组，每组25例。对照组采用常规治疗方法，观察组在对照组的基础上加用芪归方，2组均连续治疗12周。评价2组患者临床疗效和泼尼松不良反应的影响，观察中医证候积分、6 min步行距离、生命质量评分，应用酶联免疫法检测血清肿瘤坏死因子α（TNFα）和转化生长因子β1（TGFβ1）等炎性因子水平。结果：观察组总有效率为84%，显著高于对照组的76%（P<005）；治疗后2组中医证候积分、生命质量积分、TNFα和TGFβ1均较治疗前显著下降（P<001），且观察组优于对照组（P<005或P<001）；治疗后2组6 min步行距离较治疗前显著上升（P<001），组间比较差异有统计学意义（P<005或P<001）。结论：芪归方联合泼尼松治疗特发性肺纤维化可有效降低患者体内炎性因子水平，改善患者的中医证候，提高运动耐力和生命质量。
关键词特发性肺纤维化；芪归方；临床疗效；不良反应；中医证候积分；6 min步行距离；炎性因子；生命质量
Clinical Study on the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Treated with Qigui Recipe Combined with Prednisone
Peng Yanfang1，Yue Yingying1，Zhang Yingweng2，Ai Wang3，Zhao Yingqian1
（1 Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China； 2 Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China； 3 Wuhan University，Wuhan 430071，China）
AbstractObjective：To explore the curative effect of Qigui recipe combined with prednisone in the treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis.Methods：A total of 50 cases of patients with idiopathic pulmonary fibrosis in our hospital were selected and randomly divided into the treatment group （n=25） and the control group （n=25）.The control group was treated with prednisone，and treatment group was treated with Qigui recipe combined with prednisone.And the following items in the two groups were recorded before and after the treatment：the TCM syndrome score，adverse reaction，six minute walking distance and quality of life score，as well as serum levels of TNFα and TGFβ1 were detected by enzyme linked immunosorbent assay （Elisa）.Results：The total effective rate of the observation group was 84%，which was significantly higher than 76% of the control group （P<005）.After treatment，the TCM syndrome scores，quality of life scores，TNFα and TGFβ1 of the two groups were significantly lower than before treatment.The observation group was superior to the control group （P<005 or P<001）.The 6minute walking distance of the two groups was significantly increased than that before the treatment （P<001），and the difference between the groups was statistically significant （P<005 or P<001）.Conclusion：The combination of Qigui recipe and prednisone is effective in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis patients.It better improved the patient′s TCM syndrome，improved exercise endurance and quality of life，adjusted the level of inflammatory factors，improved clinical symptoms.
Key WordsIdiopathic pulmonary fibrosis； Qigui recipe； Clinical efficacy； Adverse reactions； TCM syndrome score； Six minute walking distance； Inflammatory factors； Quality of life 中图分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.022
特發性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种特殊形式的发病机制亦未被完全阐明的慢性、进展性纤维化间质性肺炎，早期以弥漫性肺泡炎为主，晚期出现大量成纤维细胞（Fibroblast，Fb）增殖和细胞外基质（Extracelluar Matrix，ECM）沉积，从而导致肺组织修复和纤维化[1]，临床表现为渐进性、不可逆的呼吸困难和咳嗽，几乎所有的IPF患者最终均死于呼吸衰竭。本病好发于老年人，男性多于女性。在中国，由于以PM25为代表的大气污染等环境因素的影响，IPF发病率逐年增高，已发展成为呼吸系统常见疾病及引发呼吸衰竭死亡等的主要原因。本病目前尚难以治愈，且有较高的癌变风险，长期治疗的医疗费用极高，严重影响患者的生命质量，因此日益受到重视。西医对本病尚缺乏理想有效的药物，主要采取糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物等治疗手段，长期使用其疗效局限且药物不良反应大，如骨质疏松、免疫功能低下、感染不愈合等[23]。而中医在治疗IPF方面有明显疗效且未见明显不良反应的报道，因而中医在临床防治IPF方面的独特优势也越来越受到人们的重视。
本研究选取的芪归方已有近千年的使用史，尤以金元时期李东垣创制的“当归补血汤”最为有名，原方中黄芪用量多于当归，5∶1的芪归比沿用至今，现代通过药理、临床证实其功效甚佳[4]。“芪归方”是补气养血、活血通络的代表方，以黄芪配伍当归治疗IPF，既能补气养血以治肺肾之本虚，又能活血化瘀以祛血瘀之标实。诸多研究也表明芪归方对IPF有较好的疗效，如黄芪、当归单用对肺纤维化具有良好的治疗作用[56]，当归补血汤总苷对大鼠肺纤维化具有一定的治疗作用[7]。泼尼松对结缔组织增生产生抑制作用，同时使细胞膜和毛细血管壁的通透性降低，从而降低炎性因子的渗出，抑制人体内其他有害物质的形成，起到抗休克、抗毒、抗感染等作用[8]。本研究旨在探讨芪归方联合泼尼松对IPF患者临床疗效及对炎性细胞因子等的影响。
1资料与方法
11一般资料选取2016年10月至2018年2月武汉大学中南医院中医科、呼吸科门诊等收治的IPF患者54例，以随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组27例。在研究过程中，2组患者各有2例因“感觉疗效甚微等”退出试验，总计完成试验50例。观察组中男13例，女12例；平均年龄（5896±873）岁，平均病程（332±141）年。对照组中男14例，女11例，平均年龄（5980±934）岁，平均病程（324±133）年。2组患者性别、年龄、病程等比较，差异无统计学意义（P>005），具有可比性。
12诊断标准临床为无明确原因的进行性呼吸困难或隐匿性起病；经胸片、CT等确诊，符合2011年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲胸科学会共同制定的IPF诊断和治疗指南（简称2011指南）[910]。同时符合《中药新药临床研究指导原则》中IPF的中医诊断[11]。属肺气亏虚、瘀血内阻型；主症：喘促短气、呼多吸少、动辄尤甚、舌质暗红或有瘀斑瘀点、脉虚而涩；次症：少气懒言、语声低微、唇面发绀。上述主要症状必备，同时兼有次要症状1～2项，即可诊断。
13纳入标准1）符合中西医有关诊断标准；2）近期未采用其他治疗措施，或糖皮质激素、免疫抑制剂停用3个月以上；3）年龄40～80岁；4）对本研究的目的和意义知情同意。
14排除标准1）弥漫性间质性肺疾病急性发作期患者；2）3个月内接受过其他药物治疗；3）合并心、肝、肾等严重器质性病变；4）伴有精神系统疾病者；5）过敏体质及对多种药物过敏者。
15脱落与剔除标准1）受试者依从性差，中途自愿退出者；2）发生严重反应等不宜继续接受治疗者；3）资料不全、失访的病例。
16治疗方法2组均给予平喘、支气管扩张及化痰、吸氧等常规对症治疗。对照组采用泼尼松片（浙江仙居制药股份有限公司，国药准字 H33021207），10 mg/次，3次/d，连续治疗4周后改为5 mg/次，3次/d；服用到第8周，改为5 mg/次，1次/d。观察组患者在此基础上给予芪归方治疗。芪归方药为：黄芪30 g，当归6 g。煎煮及服药方法：1剂/d，将药物放入盛器中，加水300 mL，浸泡30 min后，武火煮沸后用文火煎煮30 min，煮取100 mL药液混合，分早晚2次等量温服。连续治疗12周为1个疗程，2组均治疗1个疗程。
17观察指标
171中医证候积分
1726 min步行试验
173生命质量评分采用临床常用的呼吸疾病问卷圣乔治评分（St Georges score，SGRQ）[12]评估患者生命质量评分，SGRQ问卷包括50道问题，涵盖3个功能区：1）呼吸症状，如咳嗽、咯痰、气喘等发作情况；2）活动受限，如爬坡、穿衣、游戏、家务等；3）疾病影响，如产生的焦虑、痛苦、不安全感、失望等负面情绪。由研究者进行数据采集、处理、转换及加权计算每一部分的分值，并整理出问卷的总分值，每一功能区得分=该部分阳性选项的得分之和/该部分总预计分×100，总体积分=所有问题阳性选项的得分之和/全部问题总预计分×100；分值范围均为0～100，分值越低说明生命质量越好。
174泼尼松的不良反应一般可分为轻、中、重3级。1）轻度：轻微的反应，症状无进展，一般无需处理；2）中度：不良反应症状明显，重要器官和组织有一定损伤，应中止试验并予针对性处理；3）重度：重要器官损害、致残、致癌、危及生命、可引起后遗症，或导致患者需要住院治疗，立即停止试验并紧急救治。对试验期间出现的不良反应，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、处理经过等记录于病例报告表，并且在综合考虑并发症、合并用药的基础上，评价其与试验药物的相关性，并由医师详细记录。 175炎性反应因子包括肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNFα）和转化生长因子β1（Transforming Growth Factorβ1，TGFβ1）水平。患者于治療前、治疗后清晨空腹抽取静脉血2 mL，4 ℃低温冷藏，2 h内3 000 r/min离心20 min，采集上清液于-80 ℃冰箱冻存备用。分离血清后，应用酶联免疫吸附法检测血清TNFα和TGFβ1的水平，严格按照说明书进行操作，试剂盒购自武汉拜意尔生物有限公司。
18疗效判定标准参考国家中医药管理局发布的《中药新药临床研究指导原则》[11]，结合患者治疗前后中医证候积分、6 min步行试验、生命质量评分等的变化情况，拟定临床疗效判断标准如下：痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少>95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少>70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少>30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。治疗有效率=（痊愈例数+有效例数+显效例数）/总例数×100%。
19统计学方法采用SPSS 180软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用成组及配对t检验；计数资料采用χ2检验。以P<005为差异有统计学意义。
2结果
212组患者临床疗效和泼尼松不良反应比较结果显示，观察组总有效率为84%（21/25），显著高于对照组的76%（19/25），差异有统计学意义（P<005）。见表1。观察组泼尼松不良反应发生率较对照组显著降低（P<001）。见表2。
26病例脱落和剔除情况参照《中药新药临床研究指导原则》[11]：对于脱落、剔除病例，应记录受试者最后一次治疗的时间及脱落原因，并评估相关疗效参数。在研究过程中，2组患者各有2例因“感觉疗效甚微等”退出试验，退出时间均在1个月内。
272组患者不良反应比较2组患者治疗期间均无严重不良反应发生，少数患者有恶心、皮肤瘙痒等不适，未行特殊处理逐渐改善。见表4。
3讨论
IPF是弥漫性间质性肺病的常见类型，临床治疗应以减轻或抑制肺泡炎性反应、保护肺泡上皮细胞、促进损伤肺泡上皮细胞的正常修复作为首要治疗目标[13]。糖皮质激素曾一直是治疗IPF的首选药物，但长期临床观察结果显示，单独用药治疗IPF疗效个体差异明显，长期服用泼尼松可导致体态改变、体重增加等不良反应，还会出现面色潮红、五心烦热、激动易怒、失眠、心动过速、痤疮及反应性精神病等常见不良反应，部分患者在激素减量的过程中或停药以后还会复发。因此，如何减少复发及减少激素的不良反应已成为人们关注的问题，临床多与其他治疗方法联合使用[14]。秦建领[15]观察了泼尼松联合中药治疗肺纤维化，发现可以提高泼尼松的临床疗效，预防呼吸道感染的发生，减轻肺纤维化程度。我们对激素敏感的IPF在激素减量的过程中加用中药治疗，既减少了复发又减少了激素的不良反应，效果比较满意。中西医结合疗法的应用，不仅能减轻患者当前症状、提高免疫、减少急性发作或加重、提高运动耐力，也能减少西药用药量和不良反应，是IPF防治和西医治疗瓶颈期的重要协治方案。2组患者临床疗效和泼尼松不良反应比较，芪归方联合泼尼松的临床疗效及泼尼松不良反应改善方面，观察组优于对照组。
中医学认为，IPF属于“咳嗽”“肺痿”“肺胀”等范畴，主要以瘀血痹阻、气滞血瘀为标，肺气不足、肺脏虚损为本，总属本虚标实，肺肾俱虚、闭阻肺络、气虚血瘀为主要病机[16]。故IPF治疗关键在于平补肺气，化痰祛瘀通络，使气虚得以纠正，脏腑气机运行通畅，气行则血行，肺宣发肃降权衡，通调水道规律，则痰瘀渐化，气血津液运行恢复至正常，则临床症状逐步好转[17]。在中医药治疗IPF相关研究中，已有专家[18]对古代治疗肺痿的方药资料进行挖掘，认为肺痿的方药以补益为主，对临床治疗该病的组方配伍提供了有益的指导。数据挖掘研究结果提示肺纤维化治疗使用频数高的中药多为益气、活血中药。益气药黄芪、甘草、党参，活血化瘀药丹参、当归、川芎。芪归方中黄芪补脾气、益肺气，是气中之要药，当归善补阴血活血为血分之要药，在“从阳引阴，从阴引阳”的理论基础，配伍药量比例得当，可起到气血双补，活血化瘀的功效。临床工作中发现，以中医益气活血法结合西医内科治疗IPF，可改善患者的低氧血症及肺的弥散功能，从而提高患者的生命质量，减少再次住院率，且长期服用所需中药对机体无明显损害。故此项临床研究以芪归方益气活血化瘀通络，配合泼尼松及西医常规治疗，设立中医症状及体征积分、圣乔治呼吸问卷评分及6 min步行试验，观察及随访患者的生命质量改善情况。发现此治法在改善患者的中医证候积分、生命质量积分等比单用西药治疗更有优势，可进一步延缓IPF的发病进程，改善生命质量，至于能否延长患者寿命则有待进一步观察研究。由于IPF患者肺功能减退，加之年龄增长，肺部反复感染，咳嗽、喘促症状迁延不愈，其运动能力及运动耐力呈现不断减退的趋势，6 min步行试验可用于心肺疾病患者功能状态的评估以及预后评估[19]。最新研究认为临床试验中6 min步行试验能可信、有效、敏感地评估IPF严重程度[20]。本次试验研究结果显示，治疗12周后，2组患者6 min步行距离均较治疗前增加（P<001），且观察组改善情况优于对照组（P<005）。
现代医学关于肺纤维化研究显示，许多细胞因子如TNFα、IL17、IL6、PDGF、TGFβ，通过自分泌或旁分泌形式启动细胞内级联信号转导，调控相应基因表达，从而导致肺纤维化的发生。在多种引起肺纤维化的细胞因子中，TGFβ1被公认为是纤维化形成与发展的启动枢纽，能促进成纤维细胞趋化，促使胶原合成和改变细胞外基质成分，是最重要的调控因子[21]。有研究[22]表明，TGFβ1基因广泛表达于肺损伤至肺纤维化各个阶段，在趋化巨噬细胞和成纤维细胞，诱导相关炎性反应因子释放，促进成纤维细胞增生，增加胞外ECM沉积等方面均有重要的作用。一方面TGFβ1可促进肺成纤维细胞异常增殖，刺激成纤维细胞合成细胞外基质，使细胞外基质在肺间质和肺泡间过度积聚。另一方面，TGFβ1可诱导蛋白酶抑制剂的表达，最终导致基质的异常积聚和纤维形成[23]。因此，通过影响TGFβ1的合成或阻断其信号转导通路来抑制纤维化的进程，成为肺纤维化治疗的研究热点。此外，现代研究表明[24]活血逐瘀药具有改善微循环、拮抗TGFβ1等致纤维化因子过度表达、抗脂质过氧化和抑制胶原沉积等作用，从而缓解支气管痉挛，促进炎性反应吸收，减少噬蛋白释放纤维联结蛋白，延缓或阻断肺纤维化进程。TNFα是一种炎性反应细胞因子，在肺损伤时高度表达，与多种炎性反应递质、炎性反应细胞相互作用，能激发促纤维化细胞因子如TGFβ1等的活性。Sullivan的研究发现，在博莱霉素致纤维化的大鼠模型中，TNFα通过启动TNFRI、TNFRZ信号传导，诱导TGFβ的表达，促进胶原合成和成纤维细胞增殖，从而确定TNFα的促纤维化作用[25]。TGFβ1、TNFα均是导致纤维化的发病过程的主要细胞因子[2628]，故被选为本实验研究的效应指标，通过应用芪归方治疗本病，观察2组指标的变化并解释其作用机制。本研究发现，与治疗前比较，观察组和对照组治疗后TNFα和TGFβ1均有显著降低，差异有统计学意义（P<001）；治疗后2组比较，TNFα改善情况，观察组优于对照组（P<005），TGFβ1下降情况观察组显著优于对照组（P<001）。 此外，本次研究结果还发现，观察组不良反应发生率比对照组更低，这提示观察组治疗措施的安全性较高。原因可能与观察组加用中药汤剂，而此类中药汤剂往往具有较低的不良反应，因此不会增加患者的不良反应。
综上所述，本研究结果表明，联合用药与常规治疗都可以改善患者炎性反应，但是联合用药效果更显著。研究结果显示芪归方联合泼尼松治疗IPF，可以明显改善IPF患者咳嗽、胸闷、气短、呼吸困难等症状，抑制TNFα、TGFβ1等炎性反应因子表达，这可能是由于芪归方能够调节患者体内血液高黏滞与高凝状态，调节患者微循环状态，进而减少肺间质中炎性递质的渗出量，增强细胞免疫因子的表达，使IPF患者的临床症状得到改善。
参考文献
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关键词特发性肺纤维化；芪归方；临床疗效；不良反应；中医证候积分；6 min步行距离；炎性因子；生命质量
Clinical Study on the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Treated with Qigui Recipe Combined with Prednisone
Peng Yanfang1，Yue Yingying1，Zhang Yingweng2，Ai Wang3，Zhao Yingqian1
（1 Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China； 2 Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China； 3 Wuhan University，Wuhan 430071，China）
AbstractObjective：To explore the curative effect of Qigui recipe combined with prednisone in the treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis.Methods：A total of 50 cases of patients with idiopathic pulmonary fibrosis in our hospital were selected and randomly divided into the treatment group （n=25） and the control group （n=25）.The control group was treated with prednisone，and treatment group was treated with Qigui recipe combined with prednisone.And the following items in the two groups were recorded before and after the treatment：the TCM syndrome score，adverse reaction，six minute walking distance and quality of life score，as well as serum levels of TNFα and TGFβ1 were detected by enzyme linked immunosorbent assay （Elisa）.Results：The total effective rate of the observation group was 84%，which was significantly higher than 76% of the control group （P<005）.After treatment，the TCM syndrome scores，quality of life scores，TNFα and TGFβ1 of the two groups were significantly lower than before treatment.The observation group was superior to the control group （P<005 or P<001）.The 6minute walking distance of the two groups was significantly increased than that before the treatment （P<001），and the difference between the groups was statistically significant （P<005 or P<001）.Conclusion：The combination of Qigui recipe and prednisone is effective in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis patients.It better improved the patient′s TCM syndrome，improved exercise endurance and quality of life，adjusted the level of inflammatory factors，improved clinical symptoms.
Key WordsIdiopathic pulmonary fibrosis； Qigui recipe； Clinical efficacy； Adverse reactions； TCM syndrome score； Six minute walking distance； Inflammatory factors； Quality of life 中图分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.022
特發性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种特殊形式的发病机制亦未被完全阐明的慢性、进展性纤维化间质性肺炎，早期以弥漫性肺泡炎为主，晚期出现大量成纤维细胞（Fibroblast，Fb）增殖和细胞外基质（Extracelluar Matrix，ECM）沉积，从而导致肺组织修复和纤维化[1]，临床表现为渐进性、不可逆的呼吸困难和咳嗽，几乎所有的IPF患者最终均死于呼吸衰竭。本病好发于老年人，男性多于女性。在中国，由于以PM25为代表的大气污染等环境因素的影响，IPF发病率逐年增高，已发展成为呼吸系统常见疾病及引发呼吸衰竭死亡等的主要原因。本病目前尚难以治愈，且有较高的癌变风险，长期治疗的医疗费用极高，严重影响患者的生命质量，因此日益受到重视。西医对本病尚缺乏理想有效的药物，主要采取糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物等治疗手段，长期使用其疗效局限且药物不良反应大，如骨质疏松、免疫功能低下、感染不愈合等[23]。而中医在治疗IPF方面有明显疗效且未见明显不良反应的报道，因而中医在临床防治IPF方面的独特优势也越来越受到人们的重视。
本研究选取的芪归方已有近千年的使用史，尤以金元时期李东垣创制的“当归补血汤”最为有名，原方中黄芪用量多于当归，5∶1的芪归比沿用至今，现代通过药理、临床证实其功效甚佳[4]。“芪归方”是补气养血、活血通络的代表方，以黄芪配伍当归治疗IPF，既能补气养血以治肺肾之本虚，又能活血化瘀以祛血瘀之标实。诸多研究也表明芪归方对IPF有较好的疗效，如黄芪、当归单用对肺纤维化具有良好的治疗作用[56]，当归补血汤总苷对大鼠肺纤维化具有一定的治疗作用[7]。泼尼松对结缔组织增生产生抑制作用，同时使细胞膜和毛细血管壁的通透性降低，从而降低炎性因子的渗出，抑制人体内其他有害物质的形成，起到抗休克、抗毒、抗感染等作用[8]。本研究旨在探讨芪归方联合泼尼松对IPF患者临床疗效及对炎性细胞因子等的影响。
1资料与方法
11一般资料选取2016年10月至2018年2月武汉大学中南医院中医科、呼吸科门诊等收治的IPF患者54例，以随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组27例。在研究过程中，2组患者各有2例因“感觉疗效甚微等”退出试验，总计完成试验50例。观察组中男13例，女12例；平均年龄（5896±873）岁，平均病程（332±141）年。对照组中男14例，女11例，平均年龄（5980±934）岁，平均病程（324±133）年。2组患者性别、年龄、病程等比较，差异无统计学意义（P>005），具有可比性。
12诊断标准临床为无明确原因的进行性呼吸困难或隐匿性起病；经胸片、CT等确诊，符合2011年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲胸科学会共同制定的IPF诊断和治疗指南（简称2011指南）[910]。同时符合《中药新药临床研究指导原则》中IPF的中医诊断[11]。属肺气亏虚、瘀血内阻型；主症：喘促短气、呼多吸少、动辄尤甚、舌质暗红或有瘀斑瘀点、脉虚而涩；次症：少气懒言、语声低微、唇面发绀。上述主要症状必备，同时兼有次要症状1～2项，即可诊断。
13纳入标准1）符合中西医有关诊断标准；2）近期未采用其他治疗措施，或糖皮质激素、免疫抑制剂停用3个月以上；3）年龄40～80岁；4）对本研究的目的和意义知情同意。
14排除标准1）弥漫性间质性肺疾病急性发作期患者；2）3个月内接受过其他药物治疗；3）合并心、肝、肾等严重器质性病变；4）伴有精神系统疾病者；5）过敏体质及对多种药物过敏者。
15脱落与剔除标准1）受试者依从性差，中途自愿退出者；2）发生严重反应等不宜继续接受治疗者；3）资料不全、失访的病例。
16治疗方法2组均给予平喘、支气管扩张及化痰、吸氧等常规对症治疗。对照组采用泼尼松片（浙江仙居制药股份有限公司，国药准字 H33021207），10 mg/次，3次/d，连续治疗4周后改为5 mg/次，3次/d；服用到第8周，改为5 mg/次，1次/d。观察组患者在此基础上给予芪归方治疗。芪归方药为：黄芪30 g，当归6 g。煎煮及服药方法：1剂/d，将药物放入盛器中，加水300 mL，浸泡30 min后，武火煮沸后用文火煎煮30 min，煮取100 mL药液混合，分早晚2次等量温服。连续治疗12周为1个疗程，2组均治疗1个疗程。
17观察指标
171中医证候积分
1726 min步行试验
173生命质量评分采用临床常用的呼吸疾病问卷圣乔治评分（St Georges score，SGRQ）[12]评估患者生命质量评分，SGRQ问卷包括50道问题，涵盖3个功能区：1）呼吸症状，如咳嗽、咯痰、气喘等发作情况；2）活动受限，如爬坡、穿衣、游戏、家务等；3）疾病影响，如产生的焦虑、痛苦、不安全感、失望等负面情绪。由研究者进行数据采集、处理、转换及加权计算每一部分的分值，并整理出问卷的总分值，每一功能区得分=该部分阳性选项的得分之和/该部分总预计分×100，总体积分=所有问题阳性选项的得分之和/全部问题总预计分×100；分值范围均为0～100，分值越低说明生命质量越好。
174泼尼松的不良反应一般可分为轻、中、重3级。1）轻度：轻微的反应，症状无进展，一般无需处理；2）中度：不良反应症状明显，重要器官和组织有一定损伤，应中止试验并予针对性处理；3）重度：重要器官损害、致残、致癌、危及生命、可引起后遗症，或导致患者需要住院治疗，立即停止试验并紧急救治。对试验期间出现的不良反应，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、处理经过等记录于病例报告表，并且在综合考虑并发症、合并用药的基础上，评价其与试验药物的相关性，并由医师详细记录。 175炎性反应因子包括肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNFα）和转化生长因子β1（Transforming Growth Factorβ1，TGFβ1）水平。患者于治療前、治疗后清晨空腹抽取静脉血2 mL，4 ℃低温冷藏，2 h内3 000 r/min离心20 min，采集上清液于-80 ℃冰箱冻存备用。分离血清后，应用酶联免疫吸附法检测血清TNFα和TGFβ1的水平，严格按照说明书进行操作，试剂盒购自武汉拜意尔生物有限公司。
18疗效判定标准参考国家中医药管理局发布的《中药新药临床研究指导原则》[11]，结合患者治疗前后中医证候积分、6 min步行试验、生命质量评分等的变化情况，拟定临床疗效判断标准如下：痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少>95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少>70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少>30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。治疗有效率=（痊愈例数+有效例数+显效例数）/总例数×100%。
19统计学方法采用SPSS 180软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用成组及配对t检验；计数资料采用χ2检验。以P<005为差异有统计学意义。
2结果
212组患者临床疗效和泼尼松不良反应比较结果显示，观察组总有效率为84%（21/25），显著高于对照组的76%（19/25），差异有统计学意义（P<005）。见表1。观察组泼尼松不良反应发生率较对照组显著降低（P<001）。见表2。
26病例脱落和剔除情况参照《中药新药临床研究指导原则》[11]：对于脱落、剔除病例，应记录受试者最后一次治疗的时间及脱落原因，并评估相关疗效参数。在研究过程中，2组患者各有2例因“感觉疗效甚微等”退出试验，退出时间均在1个月内。
272组患者不良反应比较2组患者治疗期间均无严重不良反应发生，少数患者有恶心、皮肤瘙痒等不适，未行特殊处理逐渐改善。见表4。
3讨论
IPF是弥漫性间质性肺病的常见类型，临床治疗应以减轻或抑制肺泡炎性反应、保护肺泡上皮细胞、促进损伤肺泡上皮细胞的正常修复作为首要治疗目标[13]。糖皮质激素曾一直是治疗IPF的首选药物，但长期临床观察结果显示，单独用药治疗IPF疗效个体差异明显，长期服用泼尼松可导致体态改变、体重增加等不良反应，还会出现面色潮红、五心烦热、激动易怒、失眠、心动过速、痤疮及反应性精神病等常见不良反应，部分患者在激素减量的过程中或停药以后还会复发。因此，如何减少复发及减少激素的不良反应已成为人们关注的问题，临床多与其他治疗方法联合使用[14]。秦建领[15]观察了泼尼松联合中药治疗肺纤维化，发现可以提高泼尼松的临床疗效，预防呼吸道感染的发生，减轻肺纤维化程度。我们对激素敏感的IPF在激素减量的过程中加用中药治疗，既减少了复发又减少了激素的不良反应，效果比较满意。中西医结合疗法的应用，不仅能减轻患者当前症状、提高免疫、减少急性发作或加重、提高运动耐力，也能减少西药用药量和不良反应，是IPF防治和西医治疗瓶颈期的重要协治方案。2组患者临床疗效和泼尼松不良反应比较，芪归方联合泼尼松的临床疗效及泼尼松不良反应改善方面，观察组优于对照组。
中医学认为，IPF属于“咳嗽”“肺痿”“肺胀”等范畴，主要以瘀血痹阻、气滞血瘀为标，肺气不足、肺脏虚损为本，总属本虚标实，肺肾俱虚、闭阻肺络、气虚血瘀为主要病机[16]。故IPF治疗关键在于平补肺气，化痰祛瘀通络，使气虚得以纠正，脏腑气机运行通畅，气行则血行，肺宣发肃降权衡，通调水道规律，则痰瘀渐化，气血津液运行恢复至正常，则临床症状逐步好转[17]。在中医药治疗IPF相关研究中，已有专家[18]对古代治疗肺痿的方药资料进行挖掘，认为肺痿的方药以补益为主，对临床治疗该病的组方配伍提供了有益的指导。数据挖掘研究结果提示肺纤维化治疗使用频数高的中药多为益气、活血中药。益气药黄芪、甘草、党参，活血化瘀药丹参、当归、川芎。芪归方中黄芪补脾气、益肺气，是气中之要药，当归善补阴血活血为血分之要药，在“从阳引阴，从阴引阳”的理论基础，配伍药量比例得当，可起到气血双补，活血化瘀的功效。临床工作中发现，以中医益气活血法结合西医内科治疗IPF，可改善患者的低氧血症及肺的弥散功能，从而提高患者的生命质量，减少再次住院率，且长期服用所需中药对机体无明显损害。故此项临床研究以芪归方益气活血化瘀通络，配合泼尼松及西医常规治疗，设立中医症状及体征积分、圣乔治呼吸问卷评分及6 min步行试验，观察及随访患者的生命质量改善情况。发现此治法在改善患者的中医证候积分、生命质量积分等比单用西药治疗更有优势，可进一步延缓IPF的发病进程，改善生命质量，至于能否延长患者寿命则有待进一步观察研究。由于IPF患者肺功能减退，加之年龄增长，肺部反复感染，咳嗽、喘促症状迁延不愈，其运动能力及运动耐力呈现不断减退的趋势，6 min步行试验可用于心肺疾病患者功能状态的评估以及预后评估[19]。最新研究认为临床试验中6 min步行试验能可信、有效、敏感地评估IPF严重程度[20]。本次试验研究结果显示，治疗12周后，2组患者6 min步行距离均较治疗前增加（P<001），且观察组改善情况优于对照组（P<005）。
现代医学关于肺纤维化研究显示，许多细胞因子如TNFα、IL17、IL6、PDGF、TGFβ，通过自分泌或旁分泌形式启动细胞内级联信号转导，调控相应基因表达，从而导致肺纤维化的发生。在多种引起肺纤维化的细胞因子中，TGFβ1被公认为是纤维化形成与发展的启动枢纽，能促进成纤维细胞趋化，促使胶原合成和改变细胞外基质成分，是最重要的调控因子[21]。有研究[22]表明，TGFβ1基因广泛表达于肺损伤至肺纤维化各个阶段，在趋化巨噬细胞和成纤维细胞，诱导相关炎性反应因子释放，促进成纤维细胞增生，增加胞外ECM沉积等方面均有重要的作用。一方面TGFβ1可促进肺成纤维细胞异常增殖，刺激成纤维细胞合成细胞外基质，使细胞外基质在肺间质和肺泡间过度积聚。另一方面，TGFβ1可诱导蛋白酶抑制剂的表达，最终导致基质的异常积聚和纤维形成[23]。因此，通过影响TGFβ1的合成或阻断其信号转导通路来抑制纤维化的进程，成为肺纤维化治疗的研究热点。此外，现代研究表明[24]活血逐瘀药具有改善微循环、拮抗TGFβ1等致纤维化因子过度表达、抗脂质过氧化和抑制胶原沉积等作用，从而缓解支气管痉挛，促进炎性反应吸收，减少噬蛋白释放纤维联结蛋白，延缓或阻断肺纤维化进程。TNFα是一种炎性反应细胞因子，在肺损伤时高度表达，与多种炎性反应递质、炎性反应细胞相互作用，能激发促纤维化细胞因子如TGFβ1等的活性。Sullivan的研究发现，在博莱霉素致纤维化的大鼠模型中，TNFα通过启动TNFRI、TNFRZ信号传导，诱导TGFβ的表达，促进胶原合成和成纤维细胞增殖，从而确定TNFα的促纤维化作用[25]。TGFβ1、TNFα均是导致纤维化的发病过程的主要细胞因子[2628]，故被选为本实验研究的效应指标，通过应用芪归方治疗本病，观察2组指标的变化并解释其作用机制。本研究发现，与治疗前比较，观察组和对照组治疗后TNFα和TGFβ1均有显著降低，差异有统计学意义（P<001）；治疗后2组比较，TNFα改善情况，观察组优于对照组（P<005），TGFβ1下降情况观察组显著优于对照组（P<001）。 此外，本次研究结果还发现，观察组不良反应发生率比对照组更低，这提示观察组治疗措施的安全性较高。原因可能与观察组加用中药汤剂，而此类中药汤剂往往具有较低的不良反应，因此不会增加患者的不良反应。
综上所述，本研究结果表明，联合用药与常规治疗都可以改善患者炎性反应，但是联合用药效果更显著。研究结果显示芪归方联合泼尼松治疗IPF，可以明显改善IPF患者咳嗽、胸闷、气短、呼吸困难等症状，抑制TNFα、TGFβ1等炎性反应因子表达，这可能是由于芪归方能够调节患者体内血液高黏滞与高凝状态，调节患者微循环状态，进而减少肺间质中炎性递质的渗出量，增强细胞免疫因子的表达，使IPF患者的临床症状得到改善。
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