【摘 要】
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单独使用表皮生长因子受体类酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对EGFR野生型非小细胞肺癌(NSCLC)进行治疗,其药效不显著.本研究目的是对埃罗替尼(Erlotinib,ER)与卡博替尼(Cabozant
【机 构】
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北京大学医学部药学院北京市分子药剂学与新药输送系统重点实验室,北京,100191;北京大学医学部药学院北京市分子药剂学与新药输送系统重点实验室,北京100191;北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物
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单独使用表皮生长因子受体类酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对EGFR野生型非小细胞肺癌(NSCLC)进行治疗,其药效不显著.本研究目的是对埃罗替尼(Erlotinib,ER)与卡博替尼(Cabozantinib,CAB)在EGFR野生型NSCLC细胞中的联合效应进行初步探讨,并通过建模与仿真(Modeling&Simulation)对给药方案进行一定程度的优化.因此,本研究考察了ER与CAB联合给药对H1299和A549细胞活性、克隆、凋亡、迁移以及生长动力学的影响,并在体外建立药效模型(Pharmacodynamic model,PD model)对H1299细胞生长动力学进行描述,同时采用仿真方法对两药序贯联合方案进行优化.结果显示,CAB增强了H1299和A549细胞对ER的敏感性,所建模型对实验数据进行了较好的拟合,并通过建模得到了一系列重要参数.其中,H1299细胞指数生长速率(λ0)与线性生长速率(λ1)分别为0.0241 h-1和360 cells·h-1;ER与CAB的Emax分别为0.0091 h-1和0.0085 h-1,而两者EC50分别为0.812 μM和1.16 μM;模型估算协同指数ψ为1.37(95％置信区间为1.24-1.50),该值进一步验证了实验观测的ER与CAB间的协同效应;ER与CAB联合给药方案在H1299细胞中得到了进一步优化.总之,本研究从实验和建模两个方面验证了在EGFR野生型NSCLC细胞中ER与CAB间的协同抗肿瘤作用,以及证实了ER与CAB序贯治疗在EGFR野生型NSCLC细胞中的潜力,这为体内临床前及临床研究提供了参考.
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