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【摘 要】 目的 观察索拉非尼联合手术治疗原发性肝癌的治疗效果。方法 2009-2012年我院80例符合手术标准的原发性肝癌患者随机分为索拉非尼联合手术治疗组和手术治疗组，术后连续口索拉非尼联合手术治疗组（40例）服索拉非尼（400 mg， 2次/d），手术治疗组行肝癌切除术（32例），其余治疗相同。观察患者的总生存时间。结果 索拉非尼联合手术治疗组患者的中位OS为16.9个月，单纯手术组为11.1个月（P < 0.05）。结论 索拉非尼联合手术治疗原发性肝癌患者的疗效好于单纯手术治疗，服用索拉非尼患者改善患者总生存期，改善预后。
【关键词】 索拉非尼；原发性肝癌；手术治疗
【中图分类号】 R979.1；R735.7 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）01-0017-02
原发性肝癌是由多种原因引起的一种较为常见的消化系统恶性肿瘤。在我国，原发性肝癌发生率占所有恶性肿瘤的第二位。手术切除、肝移植以及射频消融等已成为肝细胞癌的主要治疗手段。以手术为主的综合治疗正在原发性肝癌治疗过程中起主导作用[1]。原发性肝癌本身的高死亡率和短生存期已成为其治疗过程中的瓶颈问题，术后的复发和转移是原发性肝癌患者长期生存的重大障碍。索拉非尼是一种口服的RAS/RAF激酶受体抑制剂，在大量研究中显示了其有抗肿瘤活性。众多报道显示索拉非尼是能够延长原发性肝癌的生存期的靶向治疗药物，但是对手术联合应用索拉非尼的研究仍十分罕见。我们将索拉非尼治疗加入传统手术主导的综合治疗中，研究索拉非尼联合手术治疗对患者生存期和预后的影响。
1 材料与方法
1.1 一般资料
顺序我院搜集2009-2012年经病理诊断确诊的原发性肝癌患者60例，随机分为索拉非尼联合手术治疗组和手术治疗组，每组40人。入组标准：
1.1.1 病理学诊断为原发性肝癌的患者；
1.1.2 纳入标准诊断依据2011年《原发性肝癌诊疗规范》经穿刺或手术标本病理诊断确诊病例；
1.1.3 Child分级为A或B级；
1.1.4 连续服用索拉非尼时间>3个月。排除标准：
1.1.4.1 合并其他重要脏器严重器质性疾病者，各种生化指标严重异常；
1.1.4.2 索拉非尼服用时间较短，一般小于3个月或因严重毒副作用等各种原因中断治疗者。其中男性患者43例，女性患者37例；年龄46-75岁。两组基线资料平齐，（P > 0.05）具有可比性。试验通过伦理审核并获得患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 索拉非尼服用方法
联合治疗组患者均给予口服索拉非尼400mg/次，2次/天。出现严重不良反应时及时调整药物用量，待病情稳定后调整至原剂量。
1.2.2 随访
所有患者每月进行1次评价，包括AFP检测，肝脏B超检查，肝肾功能等生化检查。随访截至点为2014年03月15日或患者死亡，中位随访时间16.3月（10.5-59.6月）
1.3 统计学分析
自病理确诊后计算生存时间，各分组所得计数数据采用构成比表示，组件比较采用卡方检验，应用Kaplan-Meier法分析患者总生存期，应用SPSS18.0软件处理数据。检验水准α = 0.05， P < 0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 索拉非尼联合手术治疗组和手术治疗组患者临床和肿瘤生物学资料对比，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 生存分析
索拉非尼联合手术治疗组患者的中位总生存期为16.9个月，单纯手术组为11.1个月（P < 0.05）。
3 讨论
原发性肝癌是一种原因不明、临床常見的肝细胞恶性肿瘤。我国肝癌死亡人数占世界肝癌死亡近半数。以手术治疗为主的综合性治疗是肝癌治疗的主要治疗方法。但是手术切除后的复发和转移严重影响着患者的长期生存和生存质量。常规化疗以及经导管肝内动脉栓塞化疗术仍不能大幅度提高原发性肝癌患者的生存肝癌早期诊断在肝癌治疗中起着举足轻重的作用，晚期肝癌的死亡率极高。近来的研究显示多个RCT研究[2，3]表明索拉非尼对晚期的原发性肝癌患者的生存期有获益。而原发性肝癌术后的复发的预防方面的措施仍然需要进一步研究。
索拉非尼是一个口服的多个络氨酸激酶抑制剂，可以抑制RAF活性以达到抑制肿瘤增殖的目的。索拉非尼能够多个目标靶点抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用，在临床上原发性肝癌的治疗过程中的疗效已经得到了相应体现。相关RCT研究[2， 3]表明索拉非尼能够延长原发性肝癌总体生存期。临床观察显示，部分姑息性切除的患者应用索拉非尼能够有效控制肿瘤，延长生存期。Massard等[4]研究表明索拉非尼在预防术后脑转移中起作用，说明其在预防复发中起着一定作用。另外，由于其不是细胞毒性药物，对正常组织的副反应较轻，患者耐受性也相对较好。本研究采用索拉非尼联合手术为主的传统治疗原发性肝癌，探讨其生存期的影响。综上所述，我们认为影响肝癌术后服用索拉非尼患者预后的原因较多。由于本实验样本量较小，我们期待进一步大样本多中心研究以探讨更为准确的预测结果。索拉非尼联合手术治疗能够在能够提高患者生存时间，具有一定的临床价值。
参考文献
[1] Nagino M， Kamiya J， Uesaka K， et al. [Extended liver resection for hilar cholangiocarcinoma][J]. Nihon Geka Gakkai Zasshi. 2000， 101（5）： 408-412.
[2] Tsuchiya K， Asahina Y， Matsuda S， et al. Changes in plasma vascular endothelial growth factor at 8 weeks after sorafenib administration as predictors of survival for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Cancer. 2014， 120（2）： 229-237.
[3] Cheng A L， Kang Y K， Lin D Y， et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer： results of a randomized phase III trial[J]. J Clin Oncol. 2013， 31（32）： 4067-4075.
[4] Massard C， Zonierek J， Gross-Goupil M， et al. Incidence of brain metastases in renal cell carcinoma treated with sorafenib[J]. Ann Oncol. 2010， 21（5）： 1027-1031.
【关键词】 索拉非尼；原发性肝癌；手术治疗
【中图分类号】 R979.1；R735.7 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）01-0017-02
原发性肝癌是由多种原因引起的一种较为常见的消化系统恶性肿瘤。在我国，原发性肝癌发生率占所有恶性肿瘤的第二位。手术切除、肝移植以及射频消融等已成为肝细胞癌的主要治疗手段。以手术为主的综合治疗正在原发性肝癌治疗过程中起主导作用[1]。原发性肝癌本身的高死亡率和短生存期已成为其治疗过程中的瓶颈问题，术后的复发和转移是原发性肝癌患者长期生存的重大障碍。索拉非尼是一种口服的RAS/RAF激酶受体抑制剂，在大量研究中显示了其有抗肿瘤活性。众多报道显示索拉非尼是能够延长原发性肝癌的生存期的靶向治疗药物，但是对手术联合应用索拉非尼的研究仍十分罕见。我们将索拉非尼治疗加入传统手术主导的综合治疗中，研究索拉非尼联合手术治疗对患者生存期和预后的影响。
1 材料与方法
1.1 一般资料
顺序我院搜集2009-2012年经病理诊断确诊的原发性肝癌患者60例，随机分为索拉非尼联合手术治疗组和手术治疗组，每组40人。入组标准：
1.1.1 病理学诊断为原发性肝癌的患者；
1.1.2 纳入标准诊断依据2011年《原发性肝癌诊疗规范》经穿刺或手术标本病理诊断确诊病例；
1.1.3 Child分级为A或B级；
1.1.4 连续服用索拉非尼时间>3个月。排除标准：
1.1.4.1 合并其他重要脏器严重器质性疾病者，各种生化指标严重异常；
1.1.4.2 索拉非尼服用时间较短，一般小于3个月或因严重毒副作用等各种原因中断治疗者。其中男性患者43例，女性患者37例；年龄46-75岁。两组基线资料平齐，（P > 0.05）具有可比性。试验通过伦理审核并获得患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 索拉非尼服用方法
联合治疗组患者均给予口服索拉非尼400mg/次，2次/天。出现严重不良反应时及时调整药物用量，待病情稳定后调整至原剂量。
1.2.2 随访
所有患者每月进行1次评价，包括AFP检测，肝脏B超检查，肝肾功能等生化检查。随访截至点为2014年03月15日或患者死亡，中位随访时间16.3月（10.5-59.6月）
1.3 统计学分析
自病理确诊后计算生存时间，各分组所得计数数据采用构成比表示，组件比较采用卡方检验，应用Kaplan-Meier法分析患者总生存期，应用SPSS18.0软件处理数据。检验水准α = 0.05， P < 0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 索拉非尼联合手术治疗组和手术治疗组患者临床和肿瘤生物学资料对比，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 生存分析
索拉非尼联合手术治疗组患者的中位总生存期为16.9个月，单纯手术组为11.1个月（P < 0.05）。
3 讨论
原发性肝癌是一种原因不明、临床常見的肝细胞恶性肿瘤。我国肝癌死亡人数占世界肝癌死亡近半数。以手术治疗为主的综合性治疗是肝癌治疗的主要治疗方法。但是手术切除后的复发和转移严重影响着患者的长期生存和生存质量。常规化疗以及经导管肝内动脉栓塞化疗术仍不能大幅度提高原发性肝癌患者的生存肝癌早期诊断在肝癌治疗中起着举足轻重的作用，晚期肝癌的死亡率极高。近来的研究显示多个RCT研究[2，3]表明索拉非尼对晚期的原发性肝癌患者的生存期有获益。而原发性肝癌术后的复发的预防方面的措施仍然需要进一步研究。
索拉非尼是一个口服的多个络氨酸激酶抑制剂，可以抑制RAF活性以达到抑制肿瘤增殖的目的。索拉非尼能够多个目标靶点抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用，在临床上原发性肝癌的治疗过程中的疗效已经得到了相应体现。相关RCT研究[2， 3]表明索拉非尼能够延长原发性肝癌总体生存期。临床观察显示，部分姑息性切除的患者应用索拉非尼能够有效控制肿瘤，延长生存期。Massard等[4]研究表明索拉非尼在预防术后脑转移中起作用，说明其在预防复发中起着一定作用。另外，由于其不是细胞毒性药物，对正常组织的副反应较轻，患者耐受性也相对较好。本研究采用索拉非尼联合手术为主的传统治疗原发性肝癌，探讨其生存期的影响。综上所述，我们认为影响肝癌术后服用索拉非尼患者预后的原因较多。由于本实验样本量较小，我们期待进一步大样本多中心研究以探讨更为准确的预测结果。索拉非尼联合手术治疗能够在能够提高患者生存时间，具有一定的临床价值。
参考文献
[1] Nagino M， Kamiya J， Uesaka K， et al. [Extended liver resection for hilar cholangiocarcinoma][J]. Nihon Geka Gakkai Zasshi. 2000， 101（5）： 408-412.
[2] Tsuchiya K， Asahina Y， Matsuda S， et al. Changes in plasma vascular endothelial growth factor at 8 weeks after sorafenib administration as predictors of survival for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Cancer. 2014， 120（2）： 229-237.
[3] Cheng A L， Kang Y K， Lin D Y， et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer： results of a randomized phase III trial[J]. J Clin Oncol. 2013， 31（32）： 4067-4075.
[4] Massard C， Zonierek J， Gross-Goupil M， et al. Incidence of brain metastases in renal cell carcinoma treated with sorafenib[J]. Ann Oncol. 2010， 21（5）： 1027-1031.