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[摘要] 目的 了解輔助生殖技术（Assisted reproductive technology，ART）受孕儿新生儿期疾病特点，并对影响ART受孕儿神经发育预后因素进行研究。 方法 随机选择2015年1月～2017年6月某三级甲等妇幼保健院新生儿重症监护室及新生儿科住院的ART受孕儿80例作为研究组，另随机选取同期住院的自然受孕儿（Natural conception，NC）80例作为对照组，采用问卷调查法收集两组新生儿期疾病情况，比较两组主要疾病构成的差异；参照婴幼儿智能发育量表（Canadian derivatives clearing corporation，CDCC）将ART受孕儿分为神经行为发育异常组和正常组，对影响ART受孕儿神经发育的因素进行Logistic回归分析。 结果 研究组患儿脑白质损伤、呼吸窘迫综合征（Newborn respiratory distress syndrome，NRDS）、颅内出血的比例显著高于对照组（P<0.05）；“胎龄<32周”、“极低出生体重”、“多胎”是影响ART受孕儿神经发育预后的主要因素（P<0.05）。 结论 ART受孕儿患脑白质损伤、NRDS、颅内出血比例较高，影响其神经发育预后的主要因素有“极低出生体重”、“胎龄<32周”、“多胎”，应降低多胎发生率，并加强对极低出生体重及低胎龄儿的干预，以降低疾病发生概率，提高神经发育预后。
[关键词] 辅助生殖技术；新生儿期疾病；神经发育；预后影响因素
[中图分类号] R321.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）16-0053-03
[Abstract] Objective To study the neonatal diseases’ features of infants born after assisted reproductive technology （ART） and explore the neurodevelopment prognosis influencing factors. Methods 80 infants born after ART were randomly selected as study group from Neonatal ICU and newborn pediatrics department in a first class maternal and child healthcare hospital from January 2015 to June 2017. 80 cases of naturally conceived （NC） infants from the same period of hospitalization were selected as control group. By the means of questionnaire to collect the information of diseases in control group and study group， we compared the composition of diseases in the two groups. The group of ART was divided into neurobehavioral abnormalities group and normal group by Canadian Derivatives Clearing Corporation （CDCC）. Logistic Regression analysis was used to find the neurodevelopment prognosis influencing factors. Results The incidence rates of cerebral white matter injury， newborn respiratory distress syndrome（NRDS） and intracranial hemorrhage of the study group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）.“Gestational age<32 weeks”，“very low birth weight” and “multiple births” are the main risk factors of neurodevelopment prognosis （P<0.05）. Conclusion The ratios of cerebral white matter injury， NRDS and intracranial hemorrhage were relatively high and the main risk factors of neurodevelopment prognosis were“Gestational age<32 weeks”， “very low birth weight”and“multiple births”. Decreasing the incidence of multiple births and enhancing the prevention of infants with very low birth weight or low age should be done to reduce the incidence of diseases and improve neurodevelopment prognosis.
[Key words] Assisted reproductive technology（ART）； Neonatal disease； Neurodevelopment； Prognosis influencing factor 自1988年我国首例辅助生殖技术（Assisted reproductive technology，ART）受孕儿诞生以来，ART逐渐被人们接受并在全国范围内迅速展开，已成为治疗不孕不育的主要手段之一[1]，目前每年约有3～4万ART受孕儿出生[2]。随着ART出生子代人数的日益增多，ART是否会影响他们的健康逐渐成为人们关注的重点，然而，我国ART起步较晚，国内ART学者研究的重点主要还集中在如何提高ART的成功率及减少并发症等方面[3，4]，对ART受孕儿新生儿期疾病特点和神经发育预后的研究较少，因此本研究对ART受孕儿新生儿期疾病特点及影响神经发育预后因素进行探讨，以期为临床研究提供依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
随机选择2015年1月～2017年6月某三级甲等妇幼保健院新生儿重症监护室及新生儿科住院的ART受孕儿80例作为研究组，另随机选取同期住院的自然受孕儿（Natural conception，NC）80例作为对照组，且对照组受孕儿母亲与研究组母亲在年龄、产次、地域等方面进行配对。纳入标准：所有新生儿临床检查资料完整。排除标准：（1）新生儿期第2次住院的患儿；（2）自然受孕组母曾患不孕症，且经药物治疗后怀孕的。该研究经医院伦理道德委员会批准，且两组新生儿双亲知悉研究具体内容并签署知情同意书。
1.2 方法
采用问卷调查法收集研究组和对照组新生儿期疾病情况，比较研究组和对照组主要疾病构成的差异。
参照中国科学院心理研究所编制的婴幼儿智能发育量表（Canadian derivatives clearing corporation，CDCC），由专业医师对ART受孕儿12月龄时发育情况进行评估，CDCC主要由智能发育量表（Mental development index，MDI）及运动发育量表（Psycho motive development index，PDI）两部分组成，其中MDI包括认知、语言、记忆、社会能力等121个项目，PDI包括粗大和精细运动共61个项目，两部分测试结果均分为六个等级：≥130分为非常优秀、120～129分为优秀、110～119分为中上、90～109分为中等、80～89分为中下、70～79分为临界状态、≤69分为发育迟滞[5]。根据测试结果将患儿分为神经行为发育异常组（MDI、PDI任何一项<80分）和正常组（MDI、PDI均>80分）[6]。对影响ART受孕儿神经发育的社会家庭环境和临床相关因素进行Logistic回归分析。
1.3 统计学方法
采用SPSS 21.0进行统计分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，将单因素分析有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组新生儿期疾病构成比较
研究组患脑白质损伤、呼吸窘迫综合征（Newborn respiratory distress syndrome，NRDS）、颅内出血的比例显著高于对照组（P<0.05）。见表1。
2.2 ART受孕儿神经发育预后影响因素
剔除死亡 放弃的3例ART受孕儿，对77例患儿进行预后影响因素分析，结果显示，胎龄<32周”、“新生儿窒息”“极低出生体重”、“颅内出血”、“脑白质损伤”、“新生儿脓毒症”、“母亲文化程度高”、“多胎”是影响辅助生殖技术受孕儿神经发育预后的因素（P<0.05）。见表2。
2.3 ART受孕儿神经发育预后影响因素Logistic回归分析
以神经发育预后是否正常为因变量，将有统计学意义的8个变量因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：“胎龄<32周”、“极低出生体重”、“多胎”是影响辅助生殖技术受孕儿神经发育预后的主要因素（P<0.05）。见表3。
3 讨论
ART技术本身可能存在一定风险，有研究指出[7，8]，ART过程中的促排卵、侵入性操作会影响滋养层细胞的植入、胎盘的形成等过程，造成早期宫内发育缓慢、基因印记的发生率提高；同时，接受ART治疗的妇女以高龄产妇为主[9]，而高龄产妇子宫内膜中的基质细胞DNA含量、雌激素、孕激素受体及供血较少，这些对胎儿的发育均会产生一定的影响。
本研究中研究组患脑白质损伤、NRDS、颅内出血比例较高，可能是由于ART为了得到较高的受孕率，通常会移植一个以上的胚胎到孕妇子宫内，导致多胎的发生率明显增高[10]，而多胎被认为是引起新生儿早产、窒息、低出生体重等的主要原因。有研究显示[11，12]，胎龄越小，NRDS的发病率越高，这是由于早产儿特别是胎龄较小的早产儿肺部发育不成熟，缺乏肺表面活性物质，导致新生儿NRDS的发生率较高。新生儿呼吸窘迫易造成其脑白质损伤，且早产儿脑血管自动调节功能损伤，易出现被动压力脑循环，可促进脑白质进一步损伤；此外，早产儿的大脑发育不成熟，脑室管膜中的毛细血管缺乏结缔组织支持，在脑血流突然变化时易引起血管破裂，使颅内出血[13]。
本研究对影响ART受孕儿神经发育的因素进行了分析，结果发现，“极低出生体重”、“胎龄<32周”、“多胎”是影响ART受孕儿神经发育预后的主要影响因素。有研究指出[14，15]，极低出生体重儿在生长发育过程中易出现学习无能、运动质量欠佳等问题，此外，低胎龄儿由于出生时神经系统尚未发育成熟，易產生低血糖、感染等疾病，在治疗时，其极易发生脑损伤，使脑室周围白质软化，脑室内出血，脑组织损伤伤及运动中枢、感觉中枢等，影响患儿神经预后。多胎妊娠极易出现低体重儿和早产儿[16]，低出生体重及早产均会对患儿神经发育造成一定影响，此外，多胎间生长不一致也会增加脑性瘫痪的发生率，影响新生儿神经发育[17]。 多胎已成为ART的主要问题，因此限制胚胎移植数量，降低多胎妊娠的发生率，是提高ART受孕新生儿预后的当务之急[18，19]。婴幼儿时期是神经发育最为迅速的时期，此时新生儿大脑尚未完全成熟，具有很强的可塑性，因此，对于极低出生体重及低胎龄儿，可在此期间给予良性刺激，促进新生儿脑结构及功能发育代偿，甚至再生新的神经细胞，使大脑得到最大程度的修复，以达到降低ART受孕新生儿疾病发生率，提高神经发育预后的目的[20]。
综上所述，ART受孕儿患脑白质损伤、新生儿呼吸窘迫综合征、颅内出血比例较高，影响其神经发育预后的主要因素有“极低出生体重”、“胎龄<32周”、“多胎”，应降低多胎发生率，并加强对极低出生体重及低胎龄儿的干预，以降低疾病发生概率，提高神经发育预后。
[参考文献]
[1] 马黔红.辅助生殖技术的新进展[J].中国计划生育和妇产科，2017，9（1）：4-7.
[2] 吉玲，杨赟，马莉雅，等.辅助生殖技术受孕儿疾病构成[J].中国妇幼保健，2016，31（3）：544-546.
[3] 吴虹苇，桂文武.辅助生殖妊娠后的围生期相关并发症研究进展[J].现代医药卫生，2017，33（9）：1333-1336.
[4] 陈兰，胡沙，李素萍.白藜芦醇对卵泡颗粒细胞线粒体的调节作用及人工辅助生殖效果的影响[J].重庆医学，2016，45（29）：4080-4082.
[5] 李业瑜，陈秀，聂玲.早期小剂量氨茶碱对早产儿智能发育的影响[J].中国妇幼保健，2016，31（5）：978-980.
[6] 文娅，梁怡婳，焦雪丹，等.辅助生殖技术出生的学龄期儿童行为发育的随访研究[J].生殖医学杂志，2016，25（4）：325-330.
[7] 贾青鸽，王晓红.辅助生殖技术与印迹基因失调性疾病相关性的研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2017，36（5）：404-407.
[8] 黄鸿峰，陈玄，杨晓煜，等.辅助生殖技术子代疾病与表观遗传[J].中华医学遗传学杂志，2015，32（4）：567-571.
[9] 廖彩容，朱敬香，李晓晴.对接受辅助生殖技术女性术者伦理伤害的调查及对策[J].山西医药杂志，2016，45（11）：1265-1268.
[10] 马淳，师娟子，李明昭，等.辅助生殖技术助孕后的多胎妊娠早孕期减胎91例分析[J].生殖与避孕，2016，36（9）：774-777.
[11] 李伟林.新生儿呼吸窘迫综合征临床特点和高危因素分析[J].中国实用医药，2015，16（3）：101-102.
[12] 代继萍，袁林秀.肺表面活性物质联合盐酸氨溴索注射液雾化吸入治疗择期剖宫产新生儿呼吸窘迫综合征的疗效分析[J].中国民间疗法，2016，24（9）：73-74.
[13] 李莹，杨晓葵，张为远.辅助生殖技术妊娠和自然妊娠早产相关因素及早产儿结局临床分析[J].中国计划生育和妇产科，2016，8（8）：41-44.
[14] 李凌洁.极低和超低出生体重儿神经发育预后及影响因素分析[J].中国妇幼卫生杂志，2016，7（1）：14-17.
[15] 张小华，李玉峰，周金君.极低出生体重儿早期营养对体格、智能发育的影响[J].中国儿童保健杂志，2016，24（10）：1095-1098.
[16] 张梅，匡晓妮，钱红艳，等.早产高危因素及早产儿并发症的病例对照研究[J].中国儿童保健杂志，2015，23（11）：1181-1184.
[17] 程秀永.辅助生殖技术对子代远期预后的影响[J].国际儿科学杂志，2014，41（1）：88-93.
[18] Márton V，Zádori J，Kozinszky Z，et al.Prevalences and pregnancy outcome of vanishing twin pregnancies achieved by in vitro fertilization versus natural conception[J].Fertility
[关键词] 辅助生殖技术；新生儿期疾病；神经发育；预后影响因素
[中图分类号] R321.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）16-0053-03
[Abstract] Objective To study the neonatal diseases’ features of infants born after assisted reproductive technology （ART） and explore the neurodevelopment prognosis influencing factors. Methods 80 infants born after ART were randomly selected as study group from Neonatal ICU and newborn pediatrics department in a first class maternal and child healthcare hospital from January 2015 to June 2017. 80 cases of naturally conceived （NC） infants from the same period of hospitalization were selected as control group. By the means of questionnaire to collect the information of diseases in control group and study group， we compared the composition of diseases in the two groups. The group of ART was divided into neurobehavioral abnormalities group and normal group by Canadian Derivatives Clearing Corporation （CDCC）. Logistic Regression analysis was used to find the neurodevelopment prognosis influencing factors. Results The incidence rates of cerebral white matter injury， newborn respiratory distress syndrome（NRDS） and intracranial hemorrhage of the study group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）.“Gestational age<32 weeks”，“very low birth weight” and “multiple births” are the main risk factors of neurodevelopment prognosis （P<0.05）. Conclusion The ratios of cerebral white matter injury， NRDS and intracranial hemorrhage were relatively high and the main risk factors of neurodevelopment prognosis were“Gestational age<32 weeks”， “very low birth weight”and“multiple births”. Decreasing the incidence of multiple births and enhancing the prevention of infants with very low birth weight or low age should be done to reduce the incidence of diseases and improve neurodevelopment prognosis.
[Key words] Assisted reproductive technology（ART）； Neonatal disease； Neurodevelopment； Prognosis influencing factor 自1988年我国首例辅助生殖技术（Assisted reproductive technology，ART）受孕儿诞生以来，ART逐渐被人们接受并在全国范围内迅速展开，已成为治疗不孕不育的主要手段之一[1]，目前每年约有3～4万ART受孕儿出生[2]。随着ART出生子代人数的日益增多，ART是否会影响他们的健康逐渐成为人们关注的重点，然而，我国ART起步较晚，国内ART学者研究的重点主要还集中在如何提高ART的成功率及减少并发症等方面[3，4]，对ART受孕儿新生儿期疾病特点和神经发育预后的研究较少，因此本研究对ART受孕儿新生儿期疾病特点及影响神经发育预后因素进行探讨，以期为临床研究提供依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
随机选择2015年1月～2017年6月某三级甲等妇幼保健院新生儿重症监护室及新生儿科住院的ART受孕儿80例作为研究组，另随机选取同期住院的自然受孕儿（Natural conception，NC）80例作为对照组，且对照组受孕儿母亲与研究组母亲在年龄、产次、地域等方面进行配对。纳入标准：所有新生儿临床检查资料完整。排除标准：（1）新生儿期第2次住院的患儿；（2）自然受孕组母曾患不孕症，且经药物治疗后怀孕的。该研究经医院伦理道德委员会批准，且两组新生儿双亲知悉研究具体内容并签署知情同意书。
1.2 方法
采用问卷调查法收集研究组和对照组新生儿期疾病情况，比较研究组和对照组主要疾病构成的差异。
参照中国科学院心理研究所编制的婴幼儿智能发育量表（Canadian derivatives clearing corporation，CDCC），由专业医师对ART受孕儿12月龄时发育情况进行评估，CDCC主要由智能发育量表（Mental development index，MDI）及运动发育量表（Psycho motive development index，PDI）两部分组成，其中MDI包括认知、语言、记忆、社会能力等121个项目，PDI包括粗大和精细运动共61个项目，两部分测试结果均分为六个等级：≥130分为非常优秀、120～129分为优秀、110～119分为中上、90～109分为中等、80～89分为中下、70～79分为临界状态、≤69分为发育迟滞[5]。根据测试结果将患儿分为神经行为发育异常组（MDI、PDI任何一项<80分）和正常组（MDI、PDI均>80分）[6]。对影响ART受孕儿神经发育的社会家庭环境和临床相关因素进行Logistic回归分析。
1.3 统计学方法
采用SPSS 21.0进行统计分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，将单因素分析有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组新生儿期疾病构成比较
研究组患脑白质损伤、呼吸窘迫综合征（Newborn respiratory distress syndrome，NRDS）、颅内出血的比例显著高于对照组（P<0.05）。见表1。
2.2 ART受孕儿神经发育预后影响因素
剔除死亡 放弃的3例ART受孕儿，对77例患儿进行预后影响因素分析，结果显示，胎龄<32周”、“新生儿窒息”“极低出生体重”、“颅内出血”、“脑白质损伤”、“新生儿脓毒症”、“母亲文化程度高”、“多胎”是影响辅助生殖技术受孕儿神经发育预后的因素（P<0.05）。见表2。
2.3 ART受孕儿神经发育预后影响因素Logistic回归分析
以神经发育预后是否正常为因变量，将有统计学意义的8个变量因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：“胎龄<32周”、“极低出生体重”、“多胎”是影响辅助生殖技术受孕儿神经发育预后的主要因素（P<0.05）。见表3。
3 讨论
ART技术本身可能存在一定风险，有研究指出[7，8]，ART过程中的促排卵、侵入性操作会影响滋养层细胞的植入、胎盘的形成等过程，造成早期宫内发育缓慢、基因印记的发生率提高；同时，接受ART治疗的妇女以高龄产妇为主[9]，而高龄产妇子宫内膜中的基质细胞DNA含量、雌激素、孕激素受体及供血较少，这些对胎儿的发育均会产生一定的影响。
本研究中研究组患脑白质损伤、NRDS、颅内出血比例较高，可能是由于ART为了得到较高的受孕率，通常会移植一个以上的胚胎到孕妇子宫内，导致多胎的发生率明显增高[10]，而多胎被认为是引起新生儿早产、窒息、低出生体重等的主要原因。有研究显示[11，12]，胎龄越小，NRDS的发病率越高，这是由于早产儿特别是胎龄较小的早产儿肺部发育不成熟，缺乏肺表面活性物质，导致新生儿NRDS的发生率较高。新生儿呼吸窘迫易造成其脑白质损伤，且早产儿脑血管自动调节功能损伤，易出现被动压力脑循环，可促进脑白质进一步损伤；此外，早产儿的大脑发育不成熟，脑室管膜中的毛细血管缺乏结缔组织支持，在脑血流突然变化时易引起血管破裂，使颅内出血[13]。
本研究对影响ART受孕儿神经发育的因素进行了分析，结果发现，“极低出生体重”、“胎龄<32周”、“多胎”是影响ART受孕儿神经发育预后的主要影响因素。有研究指出[14，15]，极低出生体重儿在生长发育过程中易出现学习无能、运动质量欠佳等问题，此外，低胎龄儿由于出生时神经系统尚未发育成熟，易產生低血糖、感染等疾病，在治疗时，其极易发生脑损伤，使脑室周围白质软化，脑室内出血，脑组织损伤伤及运动中枢、感觉中枢等，影响患儿神经预后。多胎妊娠极易出现低体重儿和早产儿[16]，低出生体重及早产均会对患儿神经发育造成一定影响，此外，多胎间生长不一致也会增加脑性瘫痪的发生率，影响新生儿神经发育[17]。 多胎已成为ART的主要问题，因此限制胚胎移植数量，降低多胎妊娠的发生率，是提高ART受孕新生儿预后的当务之急[18，19]。婴幼儿时期是神经发育最为迅速的时期，此时新生儿大脑尚未完全成熟，具有很强的可塑性，因此，对于极低出生体重及低胎龄儿，可在此期间给予良性刺激，促进新生儿脑结构及功能发育代偿，甚至再生新的神经细胞，使大脑得到最大程度的修复，以达到降低ART受孕新生儿疾病发生率，提高神经发育预后的目的[20]。
综上所述，ART受孕儿患脑白质损伤、新生儿呼吸窘迫综合征、颅内出血比例较高，影响其神经发育预后的主要因素有“极低出生体重”、“胎龄<32周”、“多胎”，应降低多胎发生率，并加强对极低出生体重及低胎龄儿的干预，以降低疾病发生概率，提高神经发育预后。
[参考文献]
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[5] 李业瑜，陈秀，聂玲.早期小剂量氨茶碱对早产儿智能发育的影响[J].中国妇幼保健，2016，31（5）：978-980.
[6] 文娅，梁怡婳，焦雪丹，等.辅助生殖技术出生的学龄期儿童行为发育的随访研究[J].生殖医学杂志，2016，25（4）：325-330.
[7] 贾青鸽，王晓红.辅助生殖技术与印迹基因失调性疾病相关性的研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2017，36（5）：404-407.
[8] 黄鸿峰，陈玄，杨晓煜，等.辅助生殖技术子代疾病与表观遗传[J].中华医学遗传学杂志，2015，32（4）：567-571.
[9] 廖彩容，朱敬香，李晓晴.对接受辅助生殖技术女性术者伦理伤害的调查及对策[J].山西医药杂志，2016，45（11）：1265-1268.
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[11] 李伟林.新生儿呼吸窘迫综合征临床特点和高危因素分析[J].中国实用医药，2015，16（3）：101-102.
[12] 代继萍，袁林秀.肺表面活性物质联合盐酸氨溴索注射液雾化吸入治疗择期剖宫产新生儿呼吸窘迫综合征的疗效分析[J].中国民间疗法，2016，24（9）：73-74.
[13] 李莹，杨晓葵，张为远.辅助生殖技术妊娠和自然妊娠早产相关因素及早产儿结局临床分析[J].中国计划生育和妇产科，2016，8（8）：41-44.
[14] 李凌洁.极低和超低出生体重儿神经发育预后及影响因素分析[J].中国妇幼卫生杂志，2016，7（1）：14-17.
[15] 张小华，李玉峰，周金君.极低出生体重儿早期营养对体格、智能发育的影响[J].中国儿童保健杂志，2016，24（10）：1095-1098.
[16] 张梅，匡晓妮，钱红艳，等.早产高危因素及早产儿并发症的病例对照研究[J].中国儿童保健杂志，2015，23（11）：1181-1184.
[17] 程秀永.辅助生殖技术对子代远期预后的影响[J].国际儿科学杂志，2014，41（1）：88-93.
[18] Márton V，Zádori J，Kozinszky Z，et al.Prevalences and pregnancy outcome of vanishing twin pregnancies achieved by in vitro fertilization versus natural conception[J].Fertility