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摘 要：当今社会，科学技术不断进步，人民的生活也逐步提高，人口老龄化现象越发明显，所以老年人常见病的发病率也呈现逐年升高的趋势，特别是病情发展比较隐匿的代谢性骨病严重影响了中老年人的生活质量。本文作者查阅了近年国內外有关骨代谢的文献，发现多种信号通路都参与骨代谢，但目前并没有学者对骨代谢的信号通路做系统总结，故本文就目前研究涉及到的信号通路进行总结，为骨代谢机制的进一步研究提供理论依据。
关键词：骨代谢;信号通路;研究进展
骨代谢是一个动态过程，骨代谢平衡是保证骨骼健康的关键因素。参与骨代谢过程的细胞中，成骨细胞主要参与骨形成过程，而破骨细胞则决定了骨吸收过程，二者相互商量协调，共同发挥作用，维持骨细胞代谢的动态平衡，以保证骨骼的健康。在骨病的研究领域，与骨代谢相关的信号通路研究比较广泛，相关报道也颇多，但缺乏系统的总结，本文经查阅近年相关文献，对影响骨代谢信号通路进行归纳，以期为骨代谢进一步研究提供便利。中图分类号：R681 文章标识码：A
1 BMP通路
骨形态发生蛋白（BMPs）作为骨骼生长和发育过程中非常关键的一个蛋白家族。在骨代谢过程中，主要通过两种途径介导调节过程：经典的和非经典的通路。经典通路指的是BMP/Smad信号通路，BMP首先和它的Ⅱ型受体相结合，然后与Ⅰ型受体结合并使之磷酸化，激活的磷酸化受体又激活下游的R-Smads，然后激活态的R-Smads与Co-Smads相结合，进而移动到细胞核内，启动了Runx-2等靶基因的转录，最终达到促近成骨细胞增殖和分化的效应。非经典通路指的是MAPK通路， BMP通过BMP-R1A激活TAK信号通路，然后开始逐步参与到转录和表达P16INK4a等靶基因的过程，进而影响成骨细胞的分化[1]。另外，BMP2是BMPs家族中重要的亚型，不仅参与刺激间充质干细胞向成骨细胞分化，还参与从成骨细胞到骨细胞的分化。
2 Wnt通路
经典的Wnt信号通路的细胞外蛋白主要有：Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt8和Wnt8b，其通过与膜受体结合激活经典 Wnt/β-catenin信号通路[1]。该信号通路中，GSK-3的活性受APC和Axin形成的复合物调控。当Wnt与LRP5/6及FZD-R复合物结合时，LRP5/6在细胞内端被磷酸化后暴露出与Axin的结合位点，与Axin结合后明显抑制了GSK-3诱导的β-Catenin的水解，进一步使β-Catenin表达增多，进入到细胞核内与核中的TCF/LEF复合物相结合，然后成为激活因子，促进下游靶基因转录和表达，进而发挥调控骨代谢的作用[2]。非经典Wnt信号通路包括： Wnt-PCP和Wnt-Ca2+通路。Wnt-PCP通路主要通过与Wnt/Fz配体受体结合后，再与Dsh相互作用参与骨代谢的调节。而Wnt-Ca2+通路则是Wnt/Fz配体受体与共受体Ror1/2相结合，激活IP3等因子影响Ga2+入胞过程而参与骨代谢[3]。
3 RANKL通路
RANKL通路可通过TRAFs及NIK分别参与NF-κB经典和非经典途径的骨的代谢全过程。经证实，TRAF2，5，6在NF-κB途径中起正性调节作用，而TRAF3是通过抑制NIK-IKKα通路及上调NF-κB途径负性调节分子Ⅰ型IFN的表达，从而对破骨分化产生抑制效应[4]。骨转换时，OPG为RANKL的假性受体，当OPG与RANKL结合后，进而阻断了RANKL信号通路，阻碍破骨细胞的分化与成熟[2]。RANK与TRAF6结合后能激活ERK、MKK和JNK，而活化的JNK可诱导c-Jun/Fos AP-1活化，并使c-Jun磷酸化，磷酸化后的c-Jun会促进c-Fox的表达，使破骨前体细胞功能变得活跃，分化成破骨细胞，这种途径被称为JNK途径[4]。但是JNK-IN-8可通过抑制RANKL诱导RAW264.7及BMMSc细胞分化为破骨细胞，同时也能减低其破坏骨质的作用[5]。
4 NOTCH通路
Notch信号通路包括：Notch受体、Notch配体、CSLDNA结合蛋白以及其他的效应物和Notch调节因子等部分组成。在成骨细胞中，NOTCH可以抑制Mesenchymal Stem cell向成骨细胞的转化，该作用与Hes蛋白在成骨细胞领域的作用极为相似[4]。相关研究表明，Notch1-2的失活可引起Notch对抑制成骨细胞作用，在骨髓间充质干细胞中，Notch的激活可抑制Mesenchymal Stem cell向成骨细胞分化，致使骨量降低。在小鼠脊椎生长发育的过程中，Notch信号通路中分子基因的表达下降，其中下降最为显著的为： Dll-1、Dll-3、Jag-1。另外，Dll-1、Jag-1表达可以显著抑制BMP-2诱导的成软骨分化效应[4]。
5 NFAT通路
NFAT为转录因子的家族，在免疫反应发生时，可在诱导基因转录的过程中发挥至关重要作用。研究表明，NFAT1/NFAT2参与了骨形成过程，主要是通过促进成骨细胞表达 NFATC1，进而促进依赖Osterix的Col1a1 mRNA上调。当NFAT和Osterix形成的复合物与DNA结合后，可进一步增加Osterix的转录活性，然后调节成骨过程[2]。NFAT信号通路的作用可分为两步，一是NFAT的激活和核质穿梭;二是DNA结合并反式激活，其中，NFAT通路的激活主要是通过钙-CN信号路径诱导，NFAT的激活和核质穿梭也可受CN和激酶调控[4]。
6 MAPK通路
MAPK信号通路是在真核细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞外信号或刺激下，如炎性细胞因子、生长因子、细菌复合物等可将MAPK信号通路激活[4]。传统的MAPKs包括四个亚家族成员：ERK、ERK5、JNK和p38。ERK1/2均在成骨细胞有表达并在骨代谢过程中发挥相似的作用。主要是通过骨钙素启动子促进MEK1被激活发挥抑制作用，抑制作用起效后小鼠表现为颅骨和锁骨出现缺陷，这种现象与缺乏Runx2的表型相似。同理， Runx+/?的表型也能够可被激活态的MEK1逆转。p38受BMP2、Wnt蛋白和PTH调控，当p38被激活后具有调控成骨分化的作用和使细胞外基质矿化和沉积的效应[2]。 7其他
FGF23是一种由骨细胞和成骨细胞合成的具有内分泌功能的蛋白质。FGF分子可以激活多个成骨相关信号通路，使FGF间接地调控成骨相关基因的表达。FGF23-Klotho轴可调控Cyp27b1基因表达，该基因具有编码1-α羟化酶的作用，并减少维生素D的生成;同时可上调Cyp24a1基因的表达，并编码24-羟化酶并促进活性维生素D的分解;相反，可刺激骨组织FGF23表达[2]。
经典的TGF-β信号通路主要是通过TGF-β配体-膜受体-Smad信号通路发挥骨生成的作用。成骨细胞在基质环境的影响下，可以通过分泌TGF-β1促进骨前成骨细胞的增殖和分化，同时诱导自身表达OPG[6]。
Hedgehog 信号蛋白可以促使骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，同时也可以通过上调细胞内甲状旁腺激素相关蛋白的表达，进而使下游的cAMP应答元件结合的蛋白被激活，并可以使T 细胞核因子被活化，两者协同促使成骨细胞 RANKL 基因的表达，然后增加破骨细胞的分化和成熟[5]。
Sema4D信号通路也参与骨代谢的过程， Sema4D完成调节成骨细胞的转移、分化和成熟是通过RhoA调节实现的[2]。
骨细胞的表面还分布有胰岛素受体，胰岛素也是参与骨形成的重要调节因子，其可在膜表面与受体结合，经过一系列的信号转导过程调節机体的骨代谢[4]。
8 结语
代谢性骨病，尤其是骨质疏松症严重影响着人们的生活，本文尽可能全面的整理与骨代谢相关的信号通路，为研究者有针对性地对骨代谢进行基础及临床的研究提供便利。实际上，在研究工作中各通路之间互相联系互相作用，构成一个复杂的通路网络，还需要进行更加深入的探索。
参考文献：
[1]刘光源，田发明，张柳，等.BMP2信号通路与经典Wnt信号通路及相互交联对成骨分化的调控[J].中国骨质疏松杂志， 2014， 20（05）： 551.
[2]周雷.Research Progress of Osteogenesis-Related Signaling Pathways[J].Advances in Clinical Medicine，2017，7（4）：235.
[3]肖启程，严光文，田一男，等.Wnt信号配体种类及其在骨代谢中的作用[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018，11（06）：613.
[4]庞新岗，李永刚，包倪荣，等.骨代谢主要信号通路及信号分子的研究进展[J].基础医学与临床，2018，38（12）：1799.
[5]李喆，曹寅生.OPG/RANKL/RANK系统与骨质疏松症关系的研究进展[J].湖南中医杂志，2018，34（08）：229.
[6]万小满，闫继红.TGF-β信号通路与软骨终末分化及骨关节炎[J].中国实验诊断学，2018，22（02）：335.
关键词：骨代谢;信号通路;研究进展
骨代谢是一个动态过程，骨代谢平衡是保证骨骼健康的关键因素。参与骨代谢过程的细胞中，成骨细胞主要参与骨形成过程，而破骨细胞则决定了骨吸收过程，二者相互商量协调，共同发挥作用，维持骨细胞代谢的动态平衡，以保证骨骼的健康。在骨病的研究领域，与骨代谢相关的信号通路研究比较广泛，相关报道也颇多，但缺乏系统的总结，本文经查阅近年相关文献，对影响骨代谢信号通路进行归纳，以期为骨代谢进一步研究提供便利。中图分类号：R681 文章标识码：A
1 BMP通路
骨形态发生蛋白（BMPs）作为骨骼生长和发育过程中非常关键的一个蛋白家族。在骨代谢过程中，主要通过两种途径介导调节过程：经典的和非经典的通路。经典通路指的是BMP/Smad信号通路，BMP首先和它的Ⅱ型受体相结合，然后与Ⅰ型受体结合并使之磷酸化，激活的磷酸化受体又激活下游的R-Smads，然后激活态的R-Smads与Co-Smads相结合，进而移动到细胞核内，启动了Runx-2等靶基因的转录，最终达到促近成骨细胞增殖和分化的效应。非经典通路指的是MAPK通路， BMP通过BMP-R1A激活TAK信号通路，然后开始逐步参与到转录和表达P16INK4a等靶基因的过程，进而影响成骨细胞的分化[1]。另外，BMP2是BMPs家族中重要的亚型，不仅参与刺激间充质干细胞向成骨细胞分化，还参与从成骨细胞到骨细胞的分化。
2 Wnt通路
经典的Wnt信号通路的细胞外蛋白主要有：Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt8和Wnt8b，其通过与膜受体结合激活经典 Wnt/β-catenin信号通路[1]。该信号通路中，GSK-3的活性受APC和Axin形成的复合物调控。当Wnt与LRP5/6及FZD-R复合物结合时，LRP5/6在细胞内端被磷酸化后暴露出与Axin的结合位点，与Axin结合后明显抑制了GSK-3诱导的β-Catenin的水解，进一步使β-Catenin表达增多，进入到细胞核内与核中的TCF/LEF复合物相结合，然后成为激活因子，促进下游靶基因转录和表达，进而发挥调控骨代谢的作用[2]。非经典Wnt信号通路包括： Wnt-PCP和Wnt-Ca2+通路。Wnt-PCP通路主要通过与Wnt/Fz配体受体结合后，再与Dsh相互作用参与骨代谢的调节。而Wnt-Ca2+通路则是Wnt/Fz配体受体与共受体Ror1/2相结合，激活IP3等因子影响Ga2+入胞过程而参与骨代谢[3]。
3 RANKL通路
RANKL通路可通过TRAFs及NIK分别参与NF-κB经典和非经典途径的骨的代谢全过程。经证实，TRAF2，5，6在NF-κB途径中起正性调节作用，而TRAF3是通过抑制NIK-IKKα通路及上调NF-κB途径负性调节分子Ⅰ型IFN的表达，从而对破骨分化产生抑制效应[4]。骨转换时，OPG为RANKL的假性受体，当OPG与RANKL结合后，进而阻断了RANKL信号通路，阻碍破骨细胞的分化与成熟[2]。RANK与TRAF6结合后能激活ERK、MKK和JNK，而活化的JNK可诱导c-Jun/Fos AP-1活化，并使c-Jun磷酸化，磷酸化后的c-Jun会促进c-Fox的表达，使破骨前体细胞功能变得活跃，分化成破骨细胞，这种途径被称为JNK途径[4]。但是JNK-IN-8可通过抑制RANKL诱导RAW264.7及BMMSc细胞分化为破骨细胞，同时也能减低其破坏骨质的作用[5]。
4 NOTCH通路
Notch信号通路包括：Notch受体、Notch配体、CSLDNA结合蛋白以及其他的效应物和Notch调节因子等部分组成。在成骨细胞中，NOTCH可以抑制Mesenchymal Stem cell向成骨细胞的转化，该作用与Hes蛋白在成骨细胞领域的作用极为相似[4]。相关研究表明，Notch1-2的失活可引起Notch对抑制成骨细胞作用，在骨髓间充质干细胞中，Notch的激活可抑制Mesenchymal Stem cell向成骨细胞分化，致使骨量降低。在小鼠脊椎生长发育的过程中，Notch信号通路中分子基因的表达下降，其中下降最为显著的为： Dll-1、Dll-3、Jag-1。另外，Dll-1、Jag-1表达可以显著抑制BMP-2诱导的成软骨分化效应[4]。
5 NFAT通路
NFAT为转录因子的家族，在免疫反应发生时，可在诱导基因转录的过程中发挥至关重要作用。研究表明，NFAT1/NFAT2参与了骨形成过程，主要是通过促进成骨细胞表达 NFATC1，进而促进依赖Osterix的Col1a1 mRNA上调。当NFAT和Osterix形成的复合物与DNA结合后，可进一步增加Osterix的转录活性，然后调节成骨过程[2]。NFAT信号通路的作用可分为两步，一是NFAT的激活和核质穿梭;二是DNA结合并反式激活，其中，NFAT通路的激活主要是通过钙-CN信号路径诱导，NFAT的激活和核质穿梭也可受CN和激酶调控[4]。
6 MAPK通路
MAPK信号通路是在真核细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞外信号或刺激下，如炎性细胞因子、生长因子、细菌复合物等可将MAPK信号通路激活[4]。传统的MAPKs包括四个亚家族成员：ERK、ERK5、JNK和p38。ERK1/2均在成骨细胞有表达并在骨代谢过程中发挥相似的作用。主要是通过骨钙素启动子促进MEK1被激活发挥抑制作用，抑制作用起效后小鼠表现为颅骨和锁骨出现缺陷，这种现象与缺乏Runx2的表型相似。同理， Runx+/?的表型也能够可被激活态的MEK1逆转。p38受BMP2、Wnt蛋白和PTH调控，当p38被激活后具有调控成骨分化的作用和使细胞外基质矿化和沉积的效应[2]。 7其他
FGF23是一种由骨细胞和成骨细胞合成的具有内分泌功能的蛋白质。FGF分子可以激活多个成骨相关信号通路，使FGF间接地调控成骨相关基因的表达。FGF23-Klotho轴可调控Cyp27b1基因表达，该基因具有编码1-α羟化酶的作用，并减少维生素D的生成;同时可上调Cyp24a1基因的表达，并编码24-羟化酶并促进活性维生素D的分解;相反，可刺激骨组织FGF23表达[2]。
经典的TGF-β信号通路主要是通过TGF-β配体-膜受体-Smad信号通路发挥骨生成的作用。成骨细胞在基质环境的影响下，可以通过分泌TGF-β1促进骨前成骨细胞的增殖和分化，同时诱导自身表达OPG[6]。
Hedgehog 信号蛋白可以促使骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，同时也可以通过上调细胞内甲状旁腺激素相关蛋白的表达，进而使下游的cAMP应答元件结合的蛋白被激活，并可以使T 细胞核因子被活化，两者协同促使成骨细胞 RANKL 基因的表达，然后增加破骨细胞的分化和成熟[5]。
Sema4D信号通路也参与骨代谢的过程， Sema4D完成调节成骨细胞的转移、分化和成熟是通过RhoA调节实现的[2]。
骨细胞的表面还分布有胰岛素受体，胰岛素也是参与骨形成的重要调节因子，其可在膜表面与受体结合，经过一系列的信号转导过程调節机体的骨代谢[4]。
8 结语
代谢性骨病，尤其是骨质疏松症严重影响着人们的生活，本文尽可能全面的整理与骨代谢相关的信号通路，为研究者有针对性地对骨代谢进行基础及临床的研究提供便利。实际上，在研究工作中各通路之间互相联系互相作用，构成一个复杂的通路网络，还需要进行更加深入的探索。
参考文献：
[1]刘光源，田发明，张柳，等.BMP2信号通路与经典Wnt信号通路及相互交联对成骨分化的调控[J].中国骨质疏松杂志， 2014， 20（05）： 551.
[2]周雷.Research Progress of Osteogenesis-Related Signaling Pathways[J].Advances in Clinical Medicine，2017，7（4）：235.
[3]肖启程，严光文，田一男，等.Wnt信号配体种类及其在骨代谢中的作用[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018，11（06）：613.
[4]庞新岗，李永刚，包倪荣，等.骨代谢主要信号通路及信号分子的研究进展[J].基础医学与临床，2018，38（12）：1799.
[5]李喆，曹寅生.OPG/RANKL/RANK系统与骨质疏松症关系的研究进展[J].湖南中医杂志，2018，34（08）：229.
[6]万小满，闫继红.TGF-β信号通路与软骨终末分化及骨关节炎[J].中国实验诊断学，2018，22（02）：335.