本文研究了霍乱毒素( CT)和两个新的无毒分子,多点突变的霍乱毒素( mmCT)和双突变体不耐热毒素( dmLT)对人T细胞应答的佐剂效应的分子途径。通过CT、mmCT或dmLT体外刺激人外周单核细胞或者分离出的单核细胞,加上一种多克隆刺激(葡萄球菌肠毒素B)或者是特定细菌抗原,并测定细胞因子和信号分子的表达效果。 CT、mmCT和dmLT能够强烈的增强IL-17 A并且在较小程度上降低IL-13的产生,但对IFN-γ的产生或细胞增殖的影响不大。细胞内细胞因子染色显示, IL-17 A量的增加很大程度上受限于CD4(+) T 细胞,共培养实验表明,IL-17A的提升是由佐剂处理的单核细胞诱导的。相对于CT而言,mmCT和dmLT所导致产生的cAMP 量至少降低了99%,但是此情况下cAMP是足够的,并且基本可以满足触发Th17的应答的需要。因此,消除cAMP 依赖性蛋白激酶A 抑制,用cAMP类似物进行刺激可以模仿辅助性效应。此外,CT、mmCT和dmLT可以促进IL-1β的产生和单核细胞中半胱天冬酶-1的激活,这与一些关键的促炎和炎性体( Inflammasome)相关基因的表达增强相关,包括NLRP1、NLRP3和NLRP4。特定的半胱天冬酶-1抑制剂,或者阻断IL-1信号传导的IL-1受体拮抗剂,这些炎性体( Inflammasome )抑制剂会起到破坏Th17细胞应答的作用。本文得出的结论是CT、mmCT和dmLT 通过cAMP 依赖性蛋白激酶 A和半胱天冬酶-1/炎性体依赖性IL-1信号来促进人Th17细胞应答。